Les mutations de l’EGFR sont fréquentes dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) et confèrent une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). Toutefois les progressions sous inhibiteurs sont inévitables et attribuées à divers mécanismes de résistance [1 IJMS 2019 ;  20 : 3951

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L’objectif de ce projet est d’étudier l’implication de deux mutations du récepteur MET, située dans le domaine kinase de MET (H1094Y), ou responsable de l’épissage de l’exon 14 (METD14) dans la résistance du CBNPC muté EGFR aux ITK de l’EGFR.

Les mutations ont été insérées dans les cellules PC9 d’adénocarcinome pulmonaire mutées EGFR, par CRISPR/Barcoding [2 Mol Cell 2016 ;  63 : 526-538

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les cellules ont été traitées par géfitinib (ITK-EGFR) et stimulées ou non par le ligand HGF. L’expression des mutations a été suivie dans le temps par qPCR. Parallèlement, des lignées portant une co-altération EGFRdel19 et MET ont été créées par dilution limite (Figure 1, Figure 2).

Le suivi de l’expression des mutations au cours du temps suggère que les mutations H1094Y et METD14, lorsqu’elles sont stimulées par l’HGF, favorisent la résistance au géfitinib. De plus, l’obtention des lignées PC9 exprimant un MET avec saut de l’exon 14 ou une mutation MET-H1094Y permet d’évaluer l’efficacité de co-traitements et d’étudier les conséquences fonctionnelles des mutations de MET dans le contexte de la résistance aux ITK-EGFR.

Les mutations METD14 et MET-H1094Y pourraient être un mécanisme de résistance aux ITK-EGFR chez des patients traités pour un adénocarcinome pulmonaire muté EGFR, uniquement lorsqu’elles sont stimulées par l’HGF.