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Mechanistic insights into the intracellular release of doxorubicin from pH-sensitive liposomes - 17/01/21

Doi : 10.1016/j.biopha.2020.110952 
Samara Bonesso dos Reis a, 1, Juliana de Oliveira Silva b, 1, Fernanda Garcia-Fossa a, Elaine Amaral Leite b, Angelo Malachias c, Gwenaelle Pound-Lana d, Vanessa Carla Furtado Mosqueira d, Mônica Cristina Oliveira b, André Luís Branco de Barros e, , Marcelo Bispo de Jesus a,
a Nano-Cell Interactions Lab., Department Biochemistry & Tissue Biology, Biology Institute, University of Campinas, Campinas, SP, Brazil 
b Department of Pharmaceutical Products, Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil 
c Physics Department, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil 
d Laboratory of Pharmaceutics and Nanotechnology (LDGNano), Pharmacy School, Federal University of Ouro Preto (UFOP), Minas Gerais, Brazil 
e Department of Clinical and Toxicological Analyses, Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil 

Corresponding author at: Department of Biochemistry and Tissue Biology, Institute of Biology, University of Campinas - UNICAMP, Rua Monteiro Lobato, 255, Campinas, São Paulo, 13083862, Brazil.Department of Biochemistry and Tissue BiologyInstitute of BiologyUniversity of Campinas - UNICAMPRua Monteiro Lobato, 255CampinasSão Paulo13083862Brazil⁎⁎Corresponding author at: Department of Clinical and Toxicological Analyses, Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Avenida Antônio Carlos, 6627, Belo Horizonte, Minas Gerais, 31270-910, Brazil.Department of Clinical and Toxicological AnalysesFaculty of PharmacyFederal University of Minas Gerais (UFMG)Avenida Antônio Carlos, 6627, Belo HorizonteMinas Gerais31270-910Brazil

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Highlights

The release from pH-sensitive liposomes is more complex than only intraluminal pH decreases.
pH-sensitive liposomes released doxorubicin faster than non-pH-sensitive liposomes.
pH-sensitive liposomes have sustained release of doxorubicin compared to free-DOX.
Chloroquine and E64d enhanced the cytotoxicity of doxorubicin pH-sensitive liposomes.
This provides a rational strategy for developing new formulations to be applied in vivo.

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Abstract

pH-sensitive liposomes are interesting carriers for drug-delivery, undertaking rapid bilayer destabilization in response to pH changes, allied to tumor accumulation, a desirable behavior in the treatment of cancer cells. Previously, we have shown that pH-sensitive liposomes accumulate in tumor tissues of mice, in which an acidic environment accelerates drug delivery. Ultimately, these formulations can be internalized by tumor cells and take the endosome-lysosomal route. However, the mechanism of doxorubicin release and intracellular traffic of pH-sensitive liposomes remains unclear. To investigate the molecular mechanisms underlying the intracellular release of doxorubicin from pH-sensitive liposomes, we followed HeLa cells viability, internalization, intracellular trafficking, and doxorubicin’s intracellular delivery mechanisms from pH-sensitive (SpHL-DOX) and non-pH-sensitive (nSpHL-DOX) formulations. We found that SpHL-DOX has faster internalization kinetics and intracellular release of doxorubicin, followed by strong nuclear accumulation compared to nSpHL-DOX. The increased nuclear accumulation led to the activation of cleaved caspase-3, which efficiently induced apoptosis. Remarkably, we found that chloroquine and E64d enhanced the cytotoxicity of SpHL-DOX. This knowledge is paramount to improve the efficiency of pH-sensitive liposomes or to be used as a rational strategy for developing new formulations to be applied in vivo.

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Keywords : pH-sensitive liposomes, Doxorubicin, Drug delivery system, Intracellular release


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Vol 134

Article 110952- février 2021 Retour au numéro
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