Le carlfizomib (CFZ), nouvel inhibiteur irréversible du protéasome ciblant sa sous unité 20 S, peut être proposé en cas de rechute de myélome multiple (MM). Nous rapportons ici le cas d’un patient ayant présenté une anémie hémolytique suite à l’introduction du CFZ.

Un patient de 78 ans était traité par CFZ (20mg/m² à j1–j2 de la 1^re cure puis 36mg/m²), cyclophosphamide et dexaméthasone en 4^e ligne thérapeutique pour la prise en charge d’un MM à IgG kappa découvert en 2015 (ISS3 au diagnostic, présence d’une translocation 4,14). À j15 de sa 2^e cure, il a présenté une anémie (Hb à 8,9g/dL) macrocytaire (VGM : 119 fl.) régénérative (réticulocytes à 230 G/L) de nature hémolytique (LDH à 600 UI/L, haptoglobine effondrée). Une cause auto-immune a pu être écartée (test de Coombs direct négatif) et il n’y avait pas non plus d’argument pour une microangiopathie thrombotique associée (très rares schizocytes inférieurs à 0,5 %, fonction rénale non perturbée, pas de majoration de la thrombopénie connue). Le frottis retrouvait des hématies mordues avec des corps de Heinz en faveur d’une anémie liée à un stress oxydatif. Il n’existait pas de déficit en G6PD ou en pyruvate kinase associé. La prophylaxie par triméthoprime–sulfaméthoxazole (TMP–SMX) dont bénéficiait le malade depuis plus d’un an a été maintenue. Cette anémie était bien tolérée et il n’y a pas eu de recours transfusionnel. Le traitement a pu être poursuivi sans adaptation de la posologie du CFZ pour un total 5 cures jusqu’à ré-évolutivité de la maladie. L’anémie ne s’est pas aggravée au cours des cures suivantes. Enfin, l’enquête de pharmacovigilance n’a pas identifié d’autre médicament imputable.

Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques présents dans le cytoplasme et le noyau des cellules. Plusieurs études ont montré leur rôle dans la régulation du stress oxydatif par la protéolyse ainsi que la médiation de leur activité par l’augmentation des radicaux libres, sans que le mécanisme ne soit clairement identifié [1Aiken C., et al. Oxidative stress-mediated regulation of proteasome complexes Moll Cell Proteomics 2011 ;  10 (5) : [R110006924].

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le CFZ est un inhibiteur du protéasome de seconde génération ayant l’AMM depuis 2015 en trithérapie (associé au lénalidomide et à la dexaméthasone) et depuis 2016 avec la dexaméthasone seule pour la prise en charge du MM chez les adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur. Son utilisation est de plus en plus répandue pour le MM réfractaire ou en rechute [2Rajagopal R., et al. High dose carlfizomib proteasome inhibition induces anemia by oxydative hemolysis: a case series of 8 patients from a single centre AJH 2019 ;  94 : e215-e216

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le traitement par CFZ se complique d’anémie dans un tiers des cas, souvent dans un contexte de toxicité médullaire ou de ré évolutivité du MM. Le mécanisme n’est cependant pas toujours clairement élucidé [2Rajagopal R., et al. High dose carlfizomib proteasome inhibition induces anemia by oxydative hemolysis: a case series of 8 patients from a single centre AJH 2019 ;  94 : e215-e216

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Dans la littérature, une série de 8 cas d’anémie hémolytique liée au stress oxydatif chez des patients traités à dose élevée de CFZ (56mg/m²) a été rapportée [2Rajagopal R., et al. High dose carlfizomib proteasome inhibition induces anemia by oxydative hemolysis: a case series of 8 patients from a single centre AJH 2019 ;  94 : e215-e216

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Aucun patient n’avait de déficit en G6PD associé ou d’autre facteur imputable. On retrouve 4 autres cas d’anémie hémolytique sous CFZ signalés en France sur la base de données Nationale de Pharmacovigilance. Plusieurs cas de microangiopathie thrombotique sous CFZ sont également décrits dans la littérature et ces derniers ont le plus souvent conduit à l’interruption temporaire ou définitive du traitement [3Chen Y., et al. Thrombotic microangiopathy during carlfizomib use: case series in Singapore Blood Cancer J 2016 ;  6 : e450

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Enfin, plusieurs cas d’anémie hémolytique sont rapportés sous bortézomib, un autre inhibiteur du protéasome.

L’anémie hémolytique liée au stress oxydatif est un effet secondaire rare du CFZ ; pouvant conduire à une modification de sa posologie voir à son arrêt selon la tolérance clinique. Elle doit être évoquée en cas de majoration de l’anémie sous traitement.