L’objectif de ce travail est d’étudier les altérations du protéome sérique des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associée à la clérodermie systémique (SSc), d’identifier les protéines corrélées à la sévérité hémodynamique et déterminer leur rôle potentiel dans la physiopathologie de la maladie.

Les patients éligibles ont été recrutés dans les centres de référence SSc et/ou HTAP de Boston, Lille, Le Kremlin-Bicêtre et Grenoble. Les patients étaient inclus s’ils remplissaient les critères suivants : diagnostic de SSc selon les critères ACR/EULAR 2013, forme cutanée limitée, pas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) étendue selon les critères de Goh, et pas de traitement spécifique de l’HTAP. Les patients étaient considérés comme des cas s’ils avaient un diagnostic d’HTAP confirmé par cathétérisme cardiaque droit (KTD) et un échantillon de sérum prélevé le même jour que le KTD. Ils étaient considérés comme des témoins s’ils n’avaient aucun signe évocateur d’HTAP à l’échocardiographie.

Dans une première étape exploratoire, l’expression sérique de 1129 protéines a été évaluée chez 15 cas et 16 témoins par analyse protéomique à haut débit (SOMAscan). Nous avons identifié 53 protéines exprimées différentiellement entre les 2 groupes. Parmi ces 53 candidats, seules 2 étaient significativement corrélées avec les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) : chemérine (p=0,01, ρ=0,62) et SET nuclear proto-oncogen (SET) (p=0,01, ρ=0,62). Pour valider ces résultats, les taux sériques de chemérine et SET ont été mesurés en ELISA chez 25 cas et 19 contrôles supplémentaires. Les dosages de chemérine étaient de nouveau significativement plus élevés chez les cas (p=0,01) et corrélés avec les RVP (p=0,01, ρ=0,46) dans cette cohorte indépendante. Dans une deuxième étape, pour étudier le rôle physiopathologique potentiel de la chemérine, nous avons réalisé des marquages en immunofluorescence confocale sur des poumons explantés de témoins sains, de patients SSc-PID sans HTAP et de patients SSc-HTAP. Le marquage du récepteur de chemérine, CMKLR1, étaient significativement augmenté sur les cellules musculaires lisses d’artère pulmonaire (CML-AP) de patients SSc-PID et de patients SSc-HTAP. Nous avons ensuite testé l’effet de la chemérine sur la prolifération des CML-AP en stimulant les CML-AP de patients présentant une HTAP idiopathique (HTAPi) avec du sérum de patients SSc avec et sans HTAP, en présence ou en l’absence d’un inhibiteur de CMKLR1. On confirmait que les CML-AP d’ HTAPi surexprimaient l’ARNm de CMKLR1 par rapport aux témoins sains (p=0,03). Le sérum des patients SSc-HTAP induisait une prolifération de CML-AP significativement plus élevée (p=0,005) que le sérum des témoins. Cette différence n’était plus significative (p=0,69) lors de l’ajout de l’inhibiteur CMKLR1 a-NETA.

La chemérine semble être un biomarqueur de substitution valide des RVP dans l’HTAP-SSc. L’élévation de la chemérine circulante et la surexpression de son récepteur, CMKLR1, contribuent à la physiopathologie de l’HTAP-SSc en induisant la prolifération des CML-AP.