Souvent compris comme les médicaments des schizophrénies, les antipsychotiques sont l’une des plus anciennes classes de médications psychotropes toujours en usage. Les propriétés antipsychotiques de la première de ces molécules, la chlorpromazine, ont été découverte ce n’est que secondairement que leur propriété d’antagonisme de la dopamine en même temps que le rôle de la dopamine cérébrale furent élucidés. Le point commun de tous les antipsychotiques commercialisés reste d’être des antagonistes ou des agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques D2/D3³. De multiples cibles pharmacologiques autres que la dopamine ont été testées pour traiter les symptômes dits psychotiques, en particulier ceux qui fondent le diagnostic de schizophrénie : les modulateurs des voies de transmission glutamatergique, serotoninergique, cholinergique, neuropetidergique et des systèmes inflammatoires. À ce jour aucune n’a pu apporter la preuve d’un effet convaincant pour traiter les troubles schizophréniques. Nous nous heurtons à trois points essentiels : l’absence de modèle physiopathologique du trouble ; l’incapacité à étudier séparément les effets des molécules sur les différentes dimensions cliniques d’un trouble psychotique tant leurs interdépendances sont fortes ; la notion même de schizophrénie qui sous-entend qu’il s’agirait d’une maladie unique malgré l’hétérogénéité des réalités cliniques ainsi amalgamées. Nous proposons une revue des études des agents non conventionnels qui ont été testés pour traiter les schizophrénies et une mise en perspective de ce que pourrait être les molécules de demain en s’attachant plus particulièrement aux hypothèses issues des travaux les plus récents de la génétique moléculaire.

Antipsychotic drugs are one of the oldest drugs that can change the brain activity. These drugs are mainly used in schizophrenia and the first drug that was judged as efficacious in the treatment of psychosis has been chlorpromazine. This is a decade later that it has been shown that these drugs were antagonists at the dopamine transmission by blocking the dopamine D2/D3 receptors. Several other pharmacological targets have been tested during the last decades as glutamatergic, serotoninergic, cholinergic and neuropeptidergic agents but none has been shown to improve symptoms of schizophrenia. Three main issues could explain this failure: the exact causes of schizophrenia is still unknown, we still used the idea that one drug could improve all the symptoms of schizophrenia and it is clear that the group of schizophrenics disease could be different disease with different causes. We propose to review the different drugs that have been tested and we will discuss why the most recent genetic studies could help us to propose new pharmacological targets to treat schizophrenia.