Le carcinome de Merkel (CCM) est un cancer cutané agressif. Bien que l’intégration génomique du polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV) ait été identifiée comme responsable de 80 % des CCM, la détection de charges mutationnelles élevées et d’une signature UV au sein des tumeurs vironégatives suggère que ces dernières sont induites par les UV. Cependant, la nature de la cellule au sein de laquelle se produisent ces évènements oncogéniques reste inconnue. Dans ce contexte, l’association fréquente de CCM viro-négatifs à un contingent de carcinome épidermoïde (CE) pourrait suggérer une origine kératinocytaire des CCM viro-négatifs. L’objectif de ce travail est d’identifier la cellule d’origine et les mécanismes de développement des CCM viro-négatifs par l’étude de ces tumeurs composites.

Quatre tumeurs composites associant un contingent de carcinome épidermoïde in situ à un contingent de CCM viro-négatif ont été incluses dans cette étude. Après microdissection du tissu sain et des deux composantes tumorales, un séquençage complet de l’exome de chaque composante a été réalisé. Les profils ont ensuite été comparés entre les deux composantes, afin de mettre en évidence une relation clonale entre le CCM et le CE. Par ailleurs, dans le but d’identifier une potentielle altération génétique spécifique à l’oncogénèse de ces cas « composites », les exomes de 43 CCM MCPyV-négatifs et 98 CE précédemment publiés dans la littérature ont été comparés.

Parmi les quatre tumeurs composites séquencées, un grand nombre de variants somatiques étaient communs aux deux composantes tumorales (de 110–1508 mutations communes/tumeur) et absents de la peau saine, démontrant qu’au sein des tumeurs composites, la composante invasive de type CCM dérive du CE in situ. Par ailleurs, la comparaison des exomes de CE et de CCM vironégatifs précédemment publiés a révélé un grand nombre d’altérations génétiques communes entre ces deux entités tumorales. Seules les altérations génétiques « perte de fonction » de RB1 étaient fréquemment rencontrées dans les CCM (26 mutations/43 cas), et jamais retrouvées dans les CE (20 mutations/98 cas, toutes hétérozygotes) (p=3,10⁻⁵, test exact de Fisher), suggérant que l’inactivation de RB1 puisse contribuer à la transformation du CE en CCM. En accord avec cette observation, des altérations génétiques « perte de fonction » de RB1 étaient observées dans les deux composantes des 4 tumeurs composites.

Notre étude démontre que les CCM-vironégatifs peuvent se développer à partir de carcinomes épidermoïdes in situ. Cette observation est un argument en faveur d’une origine kératinocytaire à ces CCM viro-négatifs, avec une différenciation neuroendocrine secondaire. De plus, nos résultats suggèrent que l’inactivation du gène RB1 est une étape nécessaire pour la transformation du CE en CCM.