Qualsiasi milza palpabile è considerata patologica. La splenomegalia può essere asintomatica oppure può essere rivelata da un dolore addominale simile a una pesantezza nell'ipocondrio sinistro. Una splenomegalia voluminosa può essere complicata da un infarto, un ematoma sottocapsulare o, persino, una rottura di milza. La pancitopenia può essere associata a splenomegalia, senza pregiudicare la causa, per sequestro degli elementi figurati del sangue o per emodiluizione. L'approccio diagnostico integra elementi clinici (febbre, segni di ipertensione portale, linfoadenopatie), biologici (emocromo con formula e striscio di sangue, valutazione epatica, sierologie virali, emocolture) e ulteriori esami morfologici (ecografia addominale con Doppler, endoscopia esofago-gastro-duodenale alla ricerca di varici esofagee e TC toraco-addomino-pelvica alla ricerca di linfoadenopatie). Le principali eziologie sono l'ipertensione portale, l'infiltrazione reattiva in un contesto infettivo e le emopatie maligne. Le emopatie benigne (emoglobinopatie, anemia emolitica), le connettiviti e le malattie da sovraccarico devono essere considerate in un secondo tempo.