Aujourd’hui, il est clairement établi que l’adénosine-5’-triphosphate (ATP) est une molécule de signalisation extracellulaire importante au sein de différents tissus de l’organisme. En particulier, l’ATP est un neurotransmetteur dans le système nerveux central et périphérique où elle est souvent co-libérée avec des neurotransmetteurs classiques (Burnstock, 2004). L’ATP peut activer des récepteurs-canaux (P2X) ou des récepteurs couplés à des protéines G (P2Y). Les récepteurs P2X sont des canaux cationiques dont certains présentent une très forte perméabilité aux ions Ca²⁺. Ils sont formés par l’assemblage homo- ou hétéromérique de trois sous-unités protéiques présentant chacune deux segments transmembranaires (Khakh et North, 2006). À ce jour, sept sous-unités P2X (P2X₁-P2X₇) ont été identifiées. Les sous-unités P2X₁-P2X₆ sont exprimées par les neurones, alors que les sous-unités P2X₇ sont présentes sur des cellules de la lignée immunitaire et des cellules gliales. Les neurones du système nerveux central expriment surtout les sous-unités P2X₂, P2X₄ et P2X₆ alors que dans les neurones du système nerveux périphérique on trouve essentiellement les sous-unités P2X₂ et P2X₃. La sous-unité P2X₃ a particulièrement retenu l’attention des chercheurs dans le domaine de la nociception et de la douleur car elle semble spécifiquement exprimée dans les nocicepteurs périphériques et pourrait donc représenter une cible thérapeutique intéressante. Ainsi, les travaux de recherche se sont essentiellement orientés vers l’étude du rôle des récepteurs incluant la sous-unité P2X₃ dans la nociception aiguë, les douleurs inflammatoires et les douleurs neuropathiques.

Des études immunohistochimiques ont montré que P2X₃ était surtout détectée dans des nocicepteurs de type C ne contenant pas les neuropeptides substances P et CGRP, mais exprimant les canaux TRPV1 (récepteur de la capsaïcine) (Vulchanova et al. 1998). Les sous-unités P2X₃ sont trouvées sur les corps cellulaires de ces neurones sensoriels ainsi que sur les terminaisons périphériques et intra-spinales de leurs axones, suggérant un rôle de l’ATP et des récepteurs renfermant la sous-unité P2X₃ dans la détection et la transmission des messages nociceptifs. L’activation de ces récepteurs par application exogène d’ATP ou d’alpha-beta-méthylène ATP (βme-ATP), un agoniste des récepteurs P2X contenant la sous-unité P2X₃, induit des comportements nociceptifs chez le rat ou la souris (Tsuda et al. 2000) et une sensation de douleur chez l’homme (Hamilton et al. 2000). Dans des modèles de douleur inflammatoire, l’expression et l’activité des récepteurs contenant P2X₃ est augmentée, ce qui contribue notamment à l’hyperalgésie thermique et à l’allodynie mécanique observée dans ce type de douleurs (Tsuda et al. 2000). Pour ce qui concerne les douleurs neuropathiques, la situation est moins claire. Dans un premier temps des données apparemment contradictoires ont décrit des diminutions ou des augmentations de l’expression de P2X₃. En fait, l’expression de P2X₃ diminue dans les nocicepteurs dont les axones ont été lésés alors qu’elle augmente dans celle des nocicepteurs voisins n’ayant pas subi de lésion (Tsuzuki et al. 2001). De plus, P2X₃ semble apparaître dans des neurones de plus grande taille, qui n’expriment pas cette sous-unité dans les conditions physiologiques de base. L’administration intrathécale d’oligonucléotides anti-sens afin de bloquer l’expression de la sous-unité P2X₃ (Honore et al. 2002) ou l’utilisation d’antagonistes sélectifs des récepteurs contenant P2X₃ (Jarvis et al. 2002) ont permis de confirmer un rôle de cette sous-unité dans les douleurs neuropathiques. Cependant ces experiences ont également indiqué que d’autres récepteurs P2X, ne contenant pas P2X₃, sont impliqués dans les douleurs neuropathiques.

Des récepteurs P2X sont exprimés par une sous-population de neurones des couches superficielles de la corne grise dorsale de la moelle épinière impliqués dans la réception, la modulation et la transmission de l’information nociceptive periphérique. Peu d’études se sont intéressées au rôle de ces récepteurs P2X centraux, notamment faute d’outils pharmacologiques appropriés. Nous avons pu montrer que ces récepteurs facilitent la libération du neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide γ-amino-butyrique) par une action présynaptique (Hugel et Schlichter, 2000) et sous-tendent une transmission purinergique (ATPergique) au niveau postsynaptique (Jo et Schlichter, 1999). Dans ces synapses, l’ATP est colibérée avec le GABA mais jamais avec le glutamate. La modulation différentielle de la composante excitatrice (ATPergique) et inhibitrice (GABAergique) de ces synapses pourrait rendre compte du changement du traitement de l’information nociceptive dans des situations de douleur inflammatoire ou neuropathique. Ce point doit cependant être vérifié expérimentalement.

En conclusion, les récepteurs P2X de l’ATP contenant la sous-unité P2X₃ semblent jouer un rôle important dans la nociception aiguë, les douleurs inflammatoires, et dans une moindre mesure dans les douleurs neuropathiques. Dans le contexte de ces douleurs, il s’agit également d’explorer plus en détail les phénomènes de plasticité neuronale liés aux récepteurs P2X dans la corne grise dorsale de la moelle épinière. Par ailleurs, des données récentes suggèrent un rôle fondamental des récepteurs P2X₇ exprimés par les macrophages et les cellules gliales périphériques ainsi que des récepteurs P2X₄ exprimés par les cellules microgliales dans le développement des douleurs neuropathiques (voir présentation de François Rassendren).