Environ 7 % des mélanomes surviennent dans un contexte évocateur d’une prédisposition héréditaire, or seuls 20 % d’entre eux ont une cause moléculaire clairement identifiée à ce jour. Au décours de l’analyse somatique d’un mélanome, il arrive de détecter des mutations constitutionnelles.

Le test NGS FoundationOne® permettant le séquençage de 315 gènes a été proposé à un patient de 23 ans atteint de mélanome stade III dans un contexte de multiples antécédents familiaux de mélanomes (mère et 2 sœurs, l’une décédée de son mélanome à 33 ans). Une CGH-array a été réalisée à partir d’ADN tumoral. L’immunohistochimie (IHC) des protéines impliquées dans la voie Wnt/β-caténine a été réalisée sur le mélanome du patient et une série de mélanomes contrôles. Les caractéristiques cliniques de la famille ont été recueillies.

Le test FoundationOne® sur ADN tumoral a mis en évidence une mutation BRAF^V600E avec une fréquence allélique (FA) de 3 % associée à une mutation CTNNA1 F611fs*10 (gène suppresseur de tumeur codant pour l’α-caténine). Cette mutation, responsable d’un décalage du cadre de lecture induisant un codon stop, est trouvée avec une FA de 41 %. Cette discordance de FA pouvait faire évoquer une mutation constitutionnelle de CTNNA1, confirmée dans le sang de sa mère et sa sœur. La CGH sur l’ADN tumoral a identifié une perte segmentaire du chromosome 5 en 5q31.2. Cette perte bi-allélique de CTNNA1 se traduit par une perte d’expression de CTNNA1 en IHC dans le mélanome du patient. Sur le plan clinique, les 7 mélanomes familiaux ont été opérés à un âge moyen de 29 ans (18–56), 2 étaient avancés (Breslow 6,7mm/métastatique d’emblée), et les autres étaient des SSM in situ (n=4) ou de Breslow 0,56mm (n=1). Le patient index présente une agénésie dentaire, une fente labiopalatine et un goître multinodulaire. Enfin, le séquençage haut débit FoundationOne® sur une série de 4889 mélanomes successifs a retrouvé CTNNA1 muté dans 145 cas (3 %). Les mutations perte de fonction sont fréquemment associées à des mutations activatrices de BRAF ou NRAS.

CTNNA1 est un frein de la voie Wnt/β-caténine. In vitro, sa perte de fonction favorise l’évolution métastatique par hyperprolifération et perte d’adhésion cellulaire. Des mutations germinales CTNNA1 ont été mises en cause dans les cancers du sein lobulaires et les cancers gastriques diffus familiaux. Nous décrivons ici la 1ère mutation CTNNA1 dans un contexte de mélanomes familiaux.

CTNNA1 est un bon candidat pour expliquer les multiples mélanomes de cette famille, avec selon le modèle des 2 hits de Knudson, une mutation constitutionnelle tronquante de CTNNA1 et une perte somatique d’un segment du chromosome 5. Outre des perspectives de prévention/dépistage précoce du mélanome chez les porteurs de mutation CTNNA1, une meilleure connaissance de cette voie oncogénique pourrait aider à concevoir de nouvelles stratégies de combinaison de thérapies ciblées dans le traitement du mélanome.