Le paclitaxel est une des chimiothérapies les plus utilisées dans le cadre des cancers solides, notamment le sarcome de Kaposi. Les neuropathies périphériques sont des complications fréquentes associés à des symptômes sensoriels neuro-cutanés (prurit, douleur, paresthésies, dysesthésies) et parfois à une baisse de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques. La physiopathologie n’est pas clairement établie. Des données obtenues in vivo suggèrent que l’activation et/ou la sensibilisation des canaux/récepteurs sensoriels jouent un rôle-clé. Le but de cette étude était d’évaluer in vitro la capacité du paclitaxel à sensibiliser les canaux/récepteurs TRPV1, TRPV4, TRPA1, NaV, PAR2 et TRL4 sur un modèle de neurones sensoriels en culture.

Les cultures de neurones étaient issues de ganglions extraits des racines dorsales de ratons. Après un pré-traitement (20h) des cultures avec du paclitaxel, son solvant (kolliphor) ou aucun traitement, l’imagerie calcique a été employée pour évaluer la capacité du paclitaxel à moduler la réponse des neurones à chaque agoniste des récepteurs/canaux étudiés. Des expériences d’immunocytochimie et de RT-qPCR ont été réalisées pour mesurer les niveaux d’expression des récepteurs/canaux après exposition au paclitaxel, au solvant ou au témoin sans traitement. Les résultats étaient appariés par expérience et normalisés par rapport au témoin sans traitement avant analyse statistique.

Nos résultats montrent que nos cultures de neurones sensoriels expriment PAR2, TLR4, TRPA1, TRPV1 et TRPV4. Les résultats d’imagerie calcique indiquent que le paclitaxel à 100nM, sans altérer la viabilité cellulaire, augmente le pourcentage de neurones répondant à la capsaïcine (agoniste de TRPV1 ; 141,3 %±41,2) et l’amplitude de cette réponse (1,53 u.a.±0,48 vs contrôle), l’amplitude de la réponse à l’AITC (agoniste de TRPA1 ; 2,00 u.a.±0,10) et le pourcentage de neurones répondant à la vératridine (agoniste des NaV ; 163,7 %±64,9). Le paclitaxel a aussi augmenté l’expression des ARNm de tous les sous-types de NaV, particulièrement NaV1.2 (d’un facteur 1,90±0,52).

Nos cultures de neurones expriment les récepteurs/canaux sensoriels impliqués in vivo dans la neuropathie induite par le paclitaxel. Celui-ci sensibilise à 100nM les canaux TRPA1, TRPV1 et les NaV. La sensibilisation des canaux NaV a été associée à une expression accrue de tous les sous-types de NaV, particulièrement NaV1.2. L’étude de l’influence du paclitaxel sur l’expression des autres récepteurs/canaux sensoriels, et des mécanismes à l’origine de leur sensibilisation, est en cours. Les kératinocytes, qui expriment aussi TRPV1, TRPA1 et NaV pourraient aussi jouer un rôle dans la neuropathie induite par le paclitaxel.

Le paclitaxel induit des symptômes sensoriels en sensibilisant des canaux ioniques neuronaux, mais peut-être aussi kératinocytaires.