L’ipilimumab (ipi) a été le premier inhibiteur de points de contrôle immunologiques développé dans le traitement du mélanome métastatique. Aujourd’hui déremboursé en France en monothérapie, la question de sa place dans l’arsenal thérapeutique du mélanome stade IV se pose, notamment après échec des anti-PD1.

Nous présentons le cas d’un patient traité pour un mélanome dépendant à l’ipi.

Un patient de 50 ans était suivi pour un mélanome du dos de type « Deep Penetrating Naevus », NRAS muté. En 2017, l’évolution multi-métastatique faisait débuter une 1ère ligne de traitement systémique par pembrolizumab. Devant une progression tumorale et une altération de l’état général après 7 cures, un séquençage NGS de 315 gènes a été réalisé, mettant en évidence une charge mutationelle intermédiaire et une perte d’APC. En relais du pembrolizumab, le patient a reçu 4 cures d’ipi, permettant une réponse quasi complète de toutes les cibles. Trois mois après l’arrêt du traitement était constatée une rechute avec métastases multiples. Quatre cures d’ipi ont alors été reprises, cette fois en association avec le nivolumab, permettant à 3 mois une réponse viscérale quasi complète, sauf pour les métastases cérébrales traitées par radiothérapie. La tolérance du traitement était bonne. Malgré un relais par nivolumab, 3 mois après la dernière cure d’ipi on constatait pour la 2^e fois une rechute multi-métastatique, et cette fois encore la reprise de l’ipi, associé au Nivolumab permettait une réponse quasi complète (à l’exception des métastases cérébrales). Le patient était alors traité par ipi seul à partir de janvier 2019. Le patient est décédé subitement à son domicile en avril 2019, alors qu’il se portait bien, probablement sur hémorragie cérébrale.

Nous présentons le 1^er cas de patient dépendant à l’ipi.

Sous anti-PD1 seul (en 1^re intention et par la suite en relais de l’ipi) on observait irrémédiablement une progression métastatique, cela pouvant être expliqué en partie par la charge mutationnelle intermédiaire.

Mais surtout, la perte APC explique aussi probablement la dépendance du patient à l’anti-CTLA4 : la perte d’APC, fréquemment retrouvée dans les mélanomes de type DPN, active la voie Wnt/beta-caténine. Or, il a été montré sur des cellules de mélanome que l’activation de cette voie entraîne une sur-expression de CTLA-4 à la surface cellulaire. Effectivement, le marquage CTLA-4 en IHC sur les cellules tumorales de notre patient est revenu particulièrement positif en comparaison avec une série de 10 mélanomes contrôles.

Cela suggère une action potentiellement directe de l’immunothérapie sur la tumeur quand celle-ci exprime CTLA4 à sa surface. Des marquages sur de plus grandes séries pourraient permettre d’évaluer cette expression protéique comme marqueur de réponse à l’ipi.