La détermination de l’étiologie génétique des anomalies de la pigmentation cutanée en mosaïque est un enjeu à double titre: d’une part, elle nécessite des méthodes adaptées à la détection de variations génétiques à faible taux et confinées au tissu atteint, et d’autre part elle est un élément d’orientation déterminant pour la prise en charge des patients (mise en évidence d’une cible thérapeutique, établissement de la stratégie de surveillance, conseil génétique). Le séquençage d’exome (ES) est en 2019 la méthode de référence pour la détection des mutations ponctuelles post-zygotiques (mSNV), mais la détection d’anomalies chromosomiques en mosaïque (mCNV) repose habituellement sur la CGH-array ou le caryotype, difficilement réalisables en routine à partir d’une biopsie de peau sans culture. Nous avons développé une stratégie utilisant les données d’ES permettant la détection des mSNV et des mCNV, afin d’éviter la multiplication des prélèvements invasifs et des examens coûteux, et d’améliorer le rendement diagnostic et la prise en charge de ces patients.

Au sein de notre cohorte de 128 patients avec anomalie pigmentaire, nous avons analysé par ES 56 patients, pour lesquels les explorations chromosomiques (caryotypes sur sang ou sur fibroblastes cultivés, ou CGH-array) étaient demeurées négatives. À l’aide d’un algorithme mis au point au sein de l’équipe, nous avons recherché systématiquement, sur les données d’ES en trio (peau+sang des parents), les mutations ponctuelles en mosaïque, les variations de nombre de copie chromosomique, les disomies et les triploïdies.

Nous avons détecté des mCNV chez 17 patients (30 % de la cohorte: 5 trisomies, 6 tétrasomies, 2 monosomies et 4 triploïdies), et des mSNV chez 12 (21 %, dans 6 gènes différents). Parmi ces patients, l’identification de la cause génétique permet d’envisager une adaptation thérapeutique pour 28 %, de mettre en évidence un risque familial de récurrence pour 25 %, ou d’hypofertilité pour 75 % (mutation présumée létale à l’état constitutionnel). Des variations entrainant également un risque tumoral élevé, nécessitant une surveillance adaptée, ont été identifiées chez 2 patients.

Nous avons confirmé par une méthode originale et sensible la fréquence des remaniements chromosomiques en mosaïque associés aux anomalies de la pigmentation cutanée. Nous apportons la preuve de concept que l’ES à visée diagnostique permet la détection des mSNV et mCNV en un seul examen, à partir d’un seul prélèvement, améliorant significativement le rendement diagnostique. Face à l’errance diagnostique qui affecte souvent ces patients porteurs de maladies rares et complexes, la généralisation de cette approche devrait permettre l’amélioration de leur prise en charge.