L’émergence au cours du développement de la diversité phénotypique des fibres musculaires squelettiques chez les mammifères est peu comprise, même s’il est bien établi que l’activité motoneuronale de type lent ou rapide contrôle la maintenance et les transitions de type de fibres musculaires chez l’adulte. Ce rôle clé de l’innervation a été démontré par des expériences de dénervation, d’innervation croisée et de stimulation électrique à différentes fréquences. Les voies de signalisation qui relaient l’influx motoneural de type lent, en particulier via la modulation des concentrations intramyofibrillaires de calcium, et qui président à la maintenance du phénotype musculaire de type lent dans la fibre adulte ont été caractérisées. En revanche les voies de signalisation et les facteurs de transcription qui président au phénotype musculaire rapide/glycolytique sont moins bien connus. L’homéoprotéine Six1 s’accumule de manière plus importante dans les noyaux des myofibres de type rapide, et l’activité des complexes transcriptionnels Six est plus importante dans les fibres rapide/glycolitique. L’expression forcée de Six1 dans les fibres lente/oxydative du muscle soléaire de souris les reprogramme vers un phénotype rapide/glycolitique, confirmant le rôle majeur de Six1 dans le contrôle des propriétés de la fibre musculaire adulte. Nous avons de plus montré que des souris mutantes génétiquement modifiées pour les gènes Six sont incapables de générer des fibres rapides au cours de l’embryogenèse, et que des myofibres adultes qui ne produisent plus l’homéoprotéine Six1 adoptent un phénotype plus lent. Nous avons caractérisé les réseaux de gènes qui sont sous le contrôle des homéoprotéines Six à plusieurs stades de développement, et avons en particulier montré le rôle majeur exercé par Six1 au niveau d’un motif enhancer au locus des chaînes lourdes de myosine de type rapide. Nous avons ainsi mis en évidence un partenariat génétique à trois éléments, où l’activité de cet enhancer sous le contrôle de Six1 fonctionne comme un censeur qui contrôle le phénotype rapide de la fibre. Dans ce partenariat, l’enhancer contrôle positivement l’expression des gènes adjacents de Myosine rapide et d’un long ARN non codant, Linc-MYH. Linc-MYH n’est exprimé que dans les fibres rapides où il empêche l’expression des gènes de type lent.

The mechanisms by which fast/slow muscle fiber diversity emerges during mammalian development are poorly understood, although fast/slow motoneuron activity is known to be an important stimulus controlling fiber-type maintenance and transition in adults. The key role of innervation in the maintenance of the slow-phenotype of the mature adult fibers has been amply demonstrated through denervation and cross-innervation experiments, as well as by the use of various electrical stimulation paradigms. Several signaling pathways have been reported to link nerve stimulation (inducing intracellular calcium elevation) to the maintenance of the slow muscle fiber phenotype. Less is known about the transcription factors and signaling pathways responsible for the fast IIB-glycolytic phenotype. Six1 homeoprotein accumulates at higher levels in the nuclei of adult fast-type myofibers, and Six transcription complexes are far more active in fast/glycolytic fibers than in slow/oxidative fibers. Ectopic expression of Six proteins in the slow soleus muscle leads to a switch from the slow/oxidative phenotype to the fast/glycolytic phenotype, confirming the involvement of this transcriptional complex in the fast/glycolytic phenotype. We have further shown that Six homeoproteinmutant mice exhibit an impaired capacity to generate fast-type myofibers during embryonic development, and that adult myofibers deprived of Six1 have a slower phenotype. We have also characterized the gene networks controlled by Six homeoproteins at various developmental stages and have shown that, in the adult myofiber, Six proteins control the activity of an enhancer at the fast myosin heavy chain cluster. We identified a three-element genetic partnership in which this enhancer, under the control of the myogenic homeoprotein Six1, functions as a regulatory hub that controls the fast fiber phenotype. In this partnership, the enhancer positively controls the expression of both the adjacent fast myosin heavy chain (MYH) gene cluster and Linc-MYH. Linc-MYH is present only in adult fast-type skeletal myofibers, where it suppresses slow-type gene expression.