La leucémie Myéloïde Chronique (LMC) est une maladie clonale de la cellule souche hématopoïétique dont le pronostic a été transformé par l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) qui ciblent la kinase oncogénique Bcr-Abl1. Malgré l’obtention d’une espérance de vie comparable à une population non malade, seulement 10 à 40% des patients atteints de LMC atteignent la réponse moléculaire profonde et sont candidats à des essais d’arrêt de traitement. L’incidence cumulée des rechutes moléculaires après arrêt des ITKs est de l’ordre de 40 à 60%. Même après allogreffe de moelle osseuse, procédure considérée comme le seul traitement potentiellement curateur de la LMC, les rechutes moléculaires ne sont pas exceptionnelles. Ces observations plaident en faveur de la persistance de cellules souches leucémiques (CSLs) de la LMC qui ne sont pas sensibles à l’inhibition de Bcr-Abl1 par les ITKs ou à l’effet des effecteurs allogéniques. Le ciblage des CSLs de la LMC représente une nouvelle voie thérapeutique, en agissant sur des voies de signalisation propres aux CSLs ou par modulation du système immunitaire. Les études pré-cliniques ont identifié des cibles potentielles pour lesquelles des molécules inhibitrices sont disponibles dans la pharmacopée. À titre d’exemple, nous avons pu démontrer que la modulation de STAT5 par la pioglitazone, un agoniste de PPARγ induit l’érosion du pool des CSLs de la LMC. Ces avancées permettent maintenant d’évaluer cliniquement des stratégies de traitements combinés ou séquentiels entre ces molécules et les ITKs dans l’objectif d’obtenir la guérison de la maladie.

Chronic Myelogenous Leukemia (CML) is a clonal disorder whose prognosis has been dramatically improved by the use of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) which inhibit the BCR-ABL1 kinase. Despite their life expectancy is comparable to that of the general population, only 10 to 40% of patients achieve the stage of deep molecular response and are candidate for discontinuation studies. The cumulative incidence of molecular relapses observed after TKIs withdrawal is ranging from 40 to 60%. Allogenic bone marrow transplantation is still considered as the only curative therapy for CML although relapses are observed and positivity of the BCR-ABL transcript after transplant is not uncommon. These observations strongly support the persistence of leukemic CML stem cells (LSCs) not targeted by TKIs or the allogenic effect. Targeting the CML LSCs either by inhibiting specific pathways or by activating immune effectors represent promising approaches. Preclinical studies have highlighted potential targets that are “ drugable “ with commercially available compounds. As an example, we demonstrated that STAT5 modulation by the PPARγ agonist pioglitazone induced the erosion of the CML LSCs pool. These recent advances provide an exciting opportunity to evaluate the benefit of combined/sequential therapies of selected drugs with TKIs with the aim of cure the disease.