Les maladies de surcharge lysosomale (MSL) constituent un groupe hétérogène d’environ 70 maladies caractérisées par un dysfonctionnement du lysosome, dues à une accumulation progressive de métabolites secondaires à un déficit d’enzymes et du catabolisme intracellulaire, transmises le plus souvent sur un mode récessif autosomique. Ces maladies sont individuellement rares mais touchent globalement plus d’un cas pour 4000 naissances. Les MSL apparaissent typiquement dans la 1^re et la 2^e enfance, mais aussi à l’âge adulte. Les MSL sont des maladies systémiques rares et des maladies héréditaires progressives du métabolisme, qui présentent une très grande hétérogénéité (de la forme sévère à la forme atténuée), et un large spectre phénotypique de manifestations non spécifiques pouvant conduire à un retard diagnostique considérable. Le diagnostic précis peut être difficile voire impossible compte tenu de la variabilité clinique et du chevauchement des symptômes des MSL. La plupart des MSL se manifestent par des signes neurologiques, musculosquelettiques et viscéraux. Si les formes sévères sont souvent rapidement identifiées, les formes plus atténuées sont souvent méconnues ou diagnostiquées avec un retard significatif. Un diagnostic précoce est essentiel depuis l’apparition de traitements spécifiques, comprenant l’enzymothérapie substitutive et la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques, devenus disponibles pour certaines MSL, permettant de prévenir des manifestations irréversibles et handicapantes. Le diagnostic de MSL est orienté par la suspicion clinique et plusieurs approches cliniques sont possibles : quelles présentations devraient évoquer une MSL ? S’agit-il d’un phénotype neurologique ou viscéral ? Comment penser à une mucopolysaccharidose, une oligosaccharidose ou une sphingolipidose ? Comment discuter pour chaque signe clinique ou symptôme le diagnostic différentiel des MSL ?

Lysosomal storage diseases (LSDs) are a group of over 70 diseases that are characterized by lysosomal dysfunction, caused by progressive accumulation of metabolites due to defects in lysosomal enzymes and degradation pathways, most of which are inherited as autosomal recessive traits. These disorders are individually rare but collectively affect more than 1 in 4000 live births. LSDs typically present in infancy and childhood, although adult- onset forms also occur. Lysosomal storage diseases (LSDs) are rare systemic and progressive genetic metabolic diseases, which present a wide heterogeneity (from severe to attenuated form) and a wide phenotypic spectrum of nonspecific manifestations, which may lead to considerable diagnostic delay. The precise diagnosis can be difficult or impossible, taking into account clinical variability and overlapping symptoms among LSD. The most of these disorders manifest with neurological, musculoskeletal and visceral signs. If severe subtypes are often readily diagnosed, the more attenuated subtypes are frequently missed or diagnosis is significantly delayed. Early diagnosis has become essential since effective disease-specific treatments, including enzyme replacement therapy and stem cell transplantation, have become available for certain LSDs, necessary to prevent the development of disabling and irreversible manifestations. Diagnosis of LSD is driven by clinical suspicion and several clinical approaches are possible: what presentations should prompt consideration of a LSD? Is it a neurological or a visceral phenotype? How thinking about a mucopolysaccharidoses, an oligosaccharidoses, a sphingolipidoses? How to discuss for each clinical sign or symptom the differential diagnosis of all LSD?