Les lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ont démontré une efficacité remarquable dans certaines hémopathies malignes, notamment la leucémie aiguë lymphoblastique B et les lymphomes B pour les CAR anti-CD19. Les données dans les tumeurs solides restent quant à elles plutôt décevantes avec tout au plus quelques stabilisations et de rares réponses objectives observées. Ce manque d’efficacité peut être expliqué par différents facteurs : absence de cible spécifique (et donc risque accru de toxicité) et hétérogénéité d’expression, microenvironnement immunosuppresseur, homing insuffisant et faible pénétration intra-tumorale, défaut de persistance des CAR-T. De nombreuses approches sont actuellement envisagées pour contrecarrer ces différents mécanismes de résistance : construction de CAR bispécifiques ou utilisation de gates logiques, combinaison avec des inhibiteurs d’immune checkpoint ou CAR-T rendus insensibles aux molécules immunosuppressives, ajout de récepteurs de chémokines ou d’enzyme, combinaison avec un virus oncolytique, administration intra-tumorale, sélection de sous-populations mémoires et développement de CAR-T « armés » sécrétant des cytokines type IL-12, -15 ou -18. L’élaboration de CAR-T de dernière génération optimisés devrait à terme permettre de répondre à un besoin thérapeutique majeur notamment dans les tumeurs immunologiquement froides et/ou n’exprimant pas les molécules de CMH de classe I.

While Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells have shown outstanding results in some hematologic malignancies, studies in solid tumors are less encouraging with poor response rates. Several factors can account for this lack of efficiency in solid tumors: heterogeneous expression or absence of specific target antigen (and so higher risk of toxicity), immunosuppressive microenvironment, homing and tumoral trafficking issues or lack of CAR T-cell persistence. Different approaches can be considered to overcome these resistance mechanisms: bispecific CARs, use of logic gates, combination with immune checkpoint inhibitors, engineered CAR T-cells resistant to immunosuppressive molecules, addition of chemokines or enzymes, combination with oncolytic virus, intra-tumoral administration, selection of memory T cell subpopulations and development of armored CAR T-cells secreting cytokines such as IL-12, -15 or -18. Last generation optimized CAR T-cell design should thus improve therapeutic efficiency. CAR-T cells may represent in a near future a therapeutic breakthrough also in solid tumors, especially in cold tumors and/or tumors lacking MHC class I expression.

Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.