Le développement de nouvelles approches d’immunothérapies anti-tumorales est en plein essor. Les avancées de la biologie moléculaire et le développement d’outils variés de manipulation génétique permettent de « reprogrammer » les lymphocytes T afin de leur faire exprimer un récepteur chimérique incluant la partie variable d’une immunoglobuline capable de reconnaitre un antigène tumoral associée à l’expression de molécules induisant l’activation des lymphocytes T. Les lymphocytes T ainsi génétiquement modifiés, appelés « CAR (chimeric antigen receptor)-T cells », ont permis d’obtenir des résultats cliniques impressionnants dans le traitement des hémopathies lymphoïdes B en rechute ou réfractaires aux traitements conventionnels et sont en développement dans les tumeurs solides. Différentes générations de CAR-T cells ont été développées et les progrès technologiques permettent d’envisager des modulations des constructions géniques permettant d’optimiser encore l’efficacité et la tolérance des CAR-T cells. Le premier challenge de ces approches concerne l’identification de cibles antigéniques spécifiques des cellules tumorales afin de limiter les effets « on target/off tumor » et la perte d’expression de la cible. Des approches permettant de i) cibler plusieurs antigènes ou de ii) limiter la durée d’expression du CAR dans les lymphocytes ou de iii) détruire les CAR-T par l’intermédiaire d’un gène suicide sont en ce sens intéressantes. Le deuxième objectif d’amélioration concerne l’accessibilité des CAR-T cells aux sites tumoraux et l’inhibition des mécanismes d’échappement des cellules tumorales à la cytotoxité des CAR-T cells. Cette problématique fait actuellement l’objet de recherche de stratégies innovantes qui devraient améliorer l’efficacité clinique des CAR-T cells, en particulier dans les tumeurs solides.

The development of new anti-tumor immunotherapy approaches has recently dramatically increased. Progresses made in molecular biology and the development of various genetic manipulation tools allow the “reprogrammation” of T cells in order to make them express a chimeric receptor including the variable part of an immunoglobulin capable of recognizing a tumor antigen along with the expression of molecules involved in T-lymphocyte activation signaling. Genetically modified T-cells, called “CAR (chimeric antigen receptors) -T cells”, have yielded impressive clinical results in the treatment of relapsed or refractory lymphoid hematological malignancies after conventional treatments and are in development in solid tumors. Different generations of CAR-T cells have been developed and technological progress makes it possible to envisage modulations of gene constructs that could further optimize the efficacy and tolerance of CAR-T cells. The first challenge of these approaches concerns the identification of specific tumor antigen targets in order to limit the on-target/off-tumor effects and the loss of expression of the target. Approaches i) targeting several antigens or ii) limiting the duration of expression of CAR in lymphocytes or iii) destroying CAR-T cells by a suicide gene. Interesting approaches are the second objective of improvement concerns the accessibility of CAR-T cells to tumor sites and the control of the immune escape mechanisms of tumor cells to the cytotoxicity of CAR-T cells. This issue is currently under the way of search of innovative strategies that should improve the clinical effectiveness of CAR-T cells, especially in solid tumors.

Cet article fait partie du numéro supplément Les cellules CAR-T : une révolution thérapeutique ? réalisé avec le soutien institutionnel des partenaires Gilead : Kite et Celgene.