L’immunothérapie est une avancée majeure dans le traitement du mélanome métastatique mais la recherche de biomarqueurs prédictifs de son efficacité est nécessaire. Une charge mutationnelle élevée serait un marqueur de bonne réponse aux anti-PD-1. Le programme Experience FoundationOne^® (partenariat CHU-Roche^®) propose un séquençage de nouvelle génération par NGS avec un panel de 315 gènes et de 28 introns, afin de déterminer le profil génomique de la tumeur. Nous rapportons l’analyse de la charge mutationnelle (tumor mutational burden [TMB], exprimée en nombre de mutations par mégabase d’ADN séquencé) et la réponse à l’immunothérapie de patients inclus dans 2 services hospitalo-universitaires.

Étude prospective de la TMB et de la réponse aux immunothérapies dans 32 cas de mélanomes séquencés par NGS avec le test FoundationOne^® à partir d’un prélèvement inclus en paraffine. La TMB était considérée comme basse entre 1 et 5 mutations par mégabase (Muts/Mb), intermédiaire entre 6 et 19 et élevé à partir de 20 Muts/Mb. Les cas sélectionnés étaient prioritairement ceux non mutés pour les cibles théranostiques habituelles (BRAF, NRAS et KIT), afin d’identifier de nouvelles possibilités thérapeutiques.

Les mélanomes de 32 patients âgés de 24 à 85 ans ont été inclus dans le programme d’octobre 2017 à mai 2018. Trois séquençages (9 %) étaient non contributifs du fait de la mauvaise qualité de l’ADN extrait. Parmi les 8 patients avec une TMB élevée (28 % de la cohorte analysable), 5 recevaient un traitement par anti-PD-1 avec une réponse partielle ou complète pour 4 (80 %) (TMB [25–60]) et une stabilité pour un (TMB=20 Muts/Mb). Tous les mélanomes choroïdiens (n=3) avaient une TMB basse et n’ont répondu ni aux anti-PD-1 ni à l’anti-CTLA-4. Un patient avec une TMB basse (mélanome acrolentigineux ; 2 Muts/Mb) a eu une réponse spectaculaire et immédiate à l’ipilimumab après avoir progressé sous anti-PD-1 et radiothérapie (Annexe A).

Nos données confirment que la TMB est très variable dans le mélanome et sont en accord avec Goodman et al. qui ont analysé rétrospectivement la TMB de 1638 patients et montré une association étroite et indépendante entre réponse à l’immunothérapie et TMB élevée versus intermédiaire et basse (58 % vs 20 %, p=0,0001). Dans notre cohorte un seul patient avec une TMB basse a présenté une réponse spectaculaire à l’ipilimumab. Il avait reçu préalablement une radiothérapie sur une masse ganglionnaire axillaire qui pourrait avoir favorisé de cette réponse.

L’analyse de la TMB a permis de mettre en évidence des profils différents chez nos patients avec des réponses différentes à l’immunothérapie. Dans le contexte actuel où le choix thérapeutique de la 1^re ligne est primordial en particulier chez les patients BRAF sauvage, l’analyse de la TMB pourrait être un indicateur dans la décision du clinicien, à développer en pratique courante.