Les inhibiteurs de MEK (MEKi) ont une toxicité digestive (TD) dose dépendante exceptionnellement de grade 3. La fréquence de la diarrhée est estimée à 40 % dans les essais cliniques, celle des vomissements à 10 %. Récemment des colites et des perforations digestives ont été déclarées à la pharmacovigilance, cependant la littérature sur ces complications est pauvre. Nous avons revu les TD de grades 3–4 survenues sous MEKi chez tous patients traités pour mélanome stades III avancé et IV dans notre centre.

Analyse monocentrique à travers la base de données MelBase des dossiers des patients traités par MEKi seuls ou en association entre août 2013 et mai 2018 et ayant développé une ou plusieurs TD en utilisant les mots-clés : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, colite, occlusion, perforation. Seules les TD gradées CTCAE 3 et 4 ont été retenues.

Parmi les 84 patients chez qui un MEKi avait été introduit sur la période analysée, 5 âgés entre 41 et 76 ans développaient des TD de grades 3 et 4 : 2 cas de perforation intestinale, 2 cas de colite et 1 cas de diarrhée fébrile grade 4. Ces TD étaient notées sous cobimétinib (n=2), tramétinib (n=2) et binimétinib (n=1), et étaient apparues dans des délais allant d’une semaine à 5,5 mois de l’initiation du MEKi (médiane=18jours). Une des perforations survenait 5,5 mois après introduction de cobimétinib. L’histologie montrait une réactivation d’une rectocolite hémorragique, qui était quiescente depuis 15 ans sous mésalazine. L’autre perforation survenait une semaine après initiation de tramétinib ; l’histologie montrait une diverticulite sigmoïdienne perforée avec péritonite aiguë. Les 2 patients étaient opérés en urgence avec réalisation d’une dérivation digestive. Les 2 cas de colite sous MEKi se déclaraient par des diarrhées liquidiennes persistantes. La coloscopie montrait des ulcérations d’étendue variable. L’histologie montrait une colite ulcérée possiblement médicamenteuse chez une patiente, et des remaniements inflammatoires vasculo-exsudatifs non granulomateux chez l’autre. L’évolution était rapidement favorable à l’arrêt du traitement. Une des 2 patientes avait un antécédent de colite sous ipilimumab 17 mois auparavant. Enfin, une patiente développait une réaction inflammatoire systémique sévère avec diarrhée profuse 3 semaines après initiation de tramétinib. L’enquête infectieuse était négative. L’évolution était favorable après un court séjour en réanimation, antibiothérapie et arrêt de la thérapie ciblée. Les MEKi n’étaient pas repris (Annexe A).

Les MEKi sont connus pour avoir des TD, cependant celles de grades 3 et 4 sont mal décrites dans la littérature. Ces TD peuvent se déclarer dans les quelques jours à quelques mois suivant l’introduction du traitement. Elles peuvent avoir des présentations variables allant d’une simple diarrhée à des perforations digestives.