L’association D+T est un traitement majeur des mélanomes avancés mutés BRAF^V600 avec un risque d’échappement et d’EI. Nous avons recherché un lien entre concentrations plasmatiques de D et T (CPD/T) avec la réponse tumorale et les EI.

Dosages prospectifs des CPD/T (par HPCL et spectrométrie de masse) chez des patients traités par D+T dont la réponse (RECIST 1,1) et les EI (CTCAE) étaient analysés rétrospectivement en aveugle des dosages. Les dosages réalisés à l’état d’équilibre (2 j pour D, 24 j pour T) et à distance du pic (8–14h30 pour D, 20–28h pour T) étaient analysés.

Soixante-quinze dosages de D et 58 de T chez 36 patients (19 H/17 F), stades IIIC inopérables (n=1) ou IV (n=35), dont 10 avec métastases cérébrales, traités par D+T en 1^re ligne (n=25), 2^e (n=5) ou≥3^e ligne (n=3) étaient analysés. La posologie initiale était de 300mg/j de D et de 2mg/j de T, réduite pour EI (de 30 à 70 % pour D, de 25 à 50 % pour T) chez 10 patients (7 D et T, 2 D, 1 T).

Les CPD/T médianes étaient respectivement de 73,9ng/mL [range : 4–945] et de 8,6ng/mL [5–25]. Aucune différence entre les CPD/T moyennes des patients progresseurs (146,6±111,6ng/mL et 9,3±2,1ng/mL) et celle des non-progresseurs (réponse complète, partielle ou stable) (160,6±127,9ng/mL ; p=0,81 et 10,6±2,6ng/mL ; p=0,29) n’était observée. Aucun EI de grades≥3 n’était trouvé ; 72,2 % des patients avaient≥1 EI. La CPD était significativement plus basse chez les patients anémiés (n=2 ; p=0,04), ou neutropéniques (n=3 ; p=0,05). Aucune relation significative n’existait pour les autres EI les plus fréquents (lymphopénie, CPK élevées, cytolyse hépatique, fièvre, asthénie) avec les CPD/T, ainsi qu’entre l’indice de masse corporelle des patients et les CPD/T.

Cette étude ne trouve pas de lien entre les CPD/T et la réponse antitumorale comme montré avec le vémurafenib (V) en monothérapie. Cependant, le D a 2 métabolites actifs (hydroxy-D et desméthyl-D) dont les CP n’ont pu être dosées. Le fait d’avoir une CPD plus basse chez les patients avec certains EI est en faveur de l’action de métabolites actifs suite à une dégradation rapide de D. De plus, le T est connu pour être un inhibiteur de la pompe d’efflux P-gp et le D est l’un de ses substrats, cette interaction pharmacologique potentiellement synergique complique alors l’interprétation des résultats.

Cette première étude des relations entre CPD/T, efficacité antitumorale de D+T et tolérance, rapporte des résultats essentiellement négatifs, contrairement à ce qui a été montré avec le V. Toutefois, le métabolisme du D est différent du V, les métabolites étant responsables de la plus grande partie de l’activité et l’association avec T complexifie leur pharmacocinétique. Des études plus poussées des métabolites actifs sont nécessaires avant d’abandonner cette piste.