La Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI) se caractérise par une réactivation des voies de signalisation impliquées dans le développement pulmonaire, telles que les facteurs de croissance des fibroblastes (FGF). FGFR4 est un récepteur du FGF activé par les FGF endocriniens, tels que le FGF19, en présence du co-récepteur ß klotho. Ce récepteur est seul FGFR qui n’est pas ciblé par le nintedanib, un traitement anti-fibrosant qui a démontré son efficacité dans la FPI. Des données récentes indiquent que la délétion complète de FGFR4 et Fgf15 (orthologue murin du FGF19) entraîne une augmentation de la fibrose hépatique, ce qui suggère que l’axe FGFR4/FGF19 possède certaines propriétés anti-fibrotiques. Le but de cette étude était d’étudier la régulation de l’expression de FGFR4 et d’évaluer l’effet de son activation/inhibition sur le phénotype des fibroblastes du poumon.

Nous avons évalué l’expression de FGFR4, ß klotho et FGF19 par immunohistochimie RT-PCR dans le tissu pulmonaire de témoins et de patients atteints de FPI. Les fibroblastes du poumon humain provenant de la FPI et des patients témoins ont été stimulés in vitro avec des facteurs pro- ou anti-fibrotiques avec ou sans FGF19 (20ng/mL) pendant 48heures. Nous avons étudié l’effet de l’activation de FGFR4 par le FGF19 sur la différenciation, la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires témoins ou FPI.

FGFR4 et ß klotho sont exprimés par les cellules épithéliales alvéolaires et par les fibroblastes pulmonaire dans le poumon normal et fibreux. Le FGF19 n’est pas détecté au niveau pulmonaire, en revanche la concentration plasmatique du FGF19 est significativement diminuée chez les patients atteints de FPI par rapport aux contrôles. La stimulation des fibroblastes pulmonaires par des facteurs profibrotiques (TGFβ, CTGF, ET-1) induit une diminution du contenu en ARNM du FGFR4 alors qu’une stimulation de ces cellules induit une augmentation du contenu en ARN messager de FGFR4. Le FGF19 prévient la différenciation des myofibroblastes induite par le TGFß en diminuant significativement contenus protéiques et en ARNm d’αSMA, de collagène 1, de fibronectine, de PAI-1 et de CTGF aux niveaux de l’ARNm et des protéines. Le FGF19 augmente la migration des fibroblastes mais n’influence pas la prolifération.

L’axe FGFR4/FGF19 a des propriétés anti-fibrotiques in vitro qui doivent être confirmées in vivo. Cet axe pourrait constituer dans le futur une cible thérapeutique innovante dans la FPI.