Les syndromes hyperéosinophiliques (SHE) sont définis par une hyperéosinophilie persistante, associée à une atteinte d’organe en rapport avec l’infiltration tissulaire des éosinophiles, en l’absence d’autre étiologie retrouvée. Malgré des progrès importants depuis 20 ans dans la compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine de l’expansion de la lignée éosinophile, plus de 50 % des SHE restent inexpliqués. A l’instar d’autres hémopathies myéloïdes, nous avons émis l’hypothèse que des anomalies moléculaires clonales non conventionnelles et non détectées par les analyses de routine pourraient être identifiées dans des SHE considérés comme idiopathiques, grâce aux nouvelles techniques de séquençage haut débit de type next-generation sequencing (NGS).

Nous avons réalisé une étude pilote multicentrique prospective, incluant l’ensemble des patients successifs identifiés par le Réseau éosinophile entre 2005 et 2016 comme :.

– ayant un SHE idiopathique ;

– présentant au moins une caractéristique clinique ou biologique évoquant une origine clonale sous-jaente (i.e. présence d’une splénomégalie, d’une atteinte cardiaque spécifique, augmentation de la vitamine B12 ou de la tryptase, ou corticorésistance de l’éosinophilie) ;

– malgré la normalité du caryotype, l’absence de gènes de fusion impliquant PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 et l’absence de mutations des gènes JAK2 et CALR.

Pour l’ensemble des patients ainsi identifiés, un séquençage haut débit en NGS (panel de 36 gènes impliqués dans des hémopathies myéloïdes malignes) a été réalisé dans le laboratoire d’hématologie du centre hospitalier universitaire de Lille. L’ensemble des données cliniques, paracliniques et thérapeutiques ont été recueillies rétrospectivement par analyse du dossier clinique de chacun des patients.

Parmi les 29 patients testés, le séquençage par NGS identifiait au moins une mutation chez 10 (34 %) d’entre eux (groupe NGS+). Il s’agissait de 8 hommes et 2 femmes, d’âge médian de 66 ans (48–91). Le nombre médian de mutations présentes chez les patients était de 1,5 (0–5), avec un nombre croissant de mutation par patient avec l’âge (r=0,64, p=0,011). Les mutations les plus fréquentes étaient TET2 (n=5), SRSF2 (n=4) et ASXL1 (n=3). Trois patients présentaient des mutations de ASXL1 et SRSF2 concomitantes, et avaient une splénomégalie, une éosinophilie maximale supérieure à 10 G/L, et aucune réponse hématologique complète sous traitement par corticoïdes. Cinq patients NGS+ ont été traités par Imatinib, avec un seul succès. Après un suivi médian de 52 mois, 3 patients NGS+ sont décédés, 1 des suites d’un accident vasculaire ischémique massif, 1 d’une leishmaniose viscérale, et 1 de cause indéterminée. Deux patients ont été allogreffés en raison d’une acutisation en leucémie aiguë myéloblastique, dont 1 patient qui présentait les 2 mutations ASXL1 et SRSF2.

Nos résultats préliminaires, confortés par 3 autres travaux récents de la littérature, confirment l’existence d’anomalies génétiques clonales détectables uniquement par NGS au cours des SHE. Bien que des études longitudinales soient nécessaires pour le confirmer, ces mutations pourraient être associées à un pronostic péjoratif. À l’instar des autres hémopathies myéloïdes où elles ont été détectées, il reste à déterminer si ces anomalies clonales sont des mutations directement pathogènes où de simples mutations additionnelles à une mutation « driver » encore inconnue.