La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale liée à l’X, responsable d’atteintes rénales, cérébrales et cardiaques sévères, pour laquelle des traitements efficaces sont disponibles. Le diagnostic des formes atypiques peut être difficile mais marque un tournant de la prise en charge des patients.

Une insuffisance rénale (protéinurie 1 g/L, créatininémie 110μmol/L) était découverte en 2015 chez une patiente suivie pour des troubles du rythme rapportés à une cardiopathie hypertensive sur HTA diagnostiquée à 30 ans. Ses autres antécédents étaient une goutte, un syndrome d’apnées du sommeil, et une intolérance au glucose contrôlée sous régime seul. La PBR montrait des lésions de hyalinose segmentaire et focale (HSF), et un traitement médical par antiprotéinuriques était introduit. Malgré cela, l’évolution était défavorable, avec une insuffisance rénale terminale nécessitant une bi-greffe en 2015. Du fait d’un arbre généalogique évocateur, une recherche de cause génétique d’HSF était effectuée à l’hôpital Necker, sur une puce NGS d’intérêt rénal. Cette exploration permettait de découvrir des mutations pathogènes sur le gène GLA, ainsi que sur le gène responsable de la maladie d’Alport COL 4A5. En dehors de l’HTA ancienne, la patiente ne présentait pas d’autre symptôme faisant évoquer une maladie de Fabry ou d’Alport. Une relecture en microscopie électronique à transmission (MET) de la PBR initiale montrait une accumulation majeure de globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) dans les podocytes sans argument pour un syndrome d’Alport. La biochimie confirmait le diagnostic de maladie de Fabry, avec un abaissement de l’activité de la galactosidase acide et une augmentation du lyso-Gb3 plasmatique. Le diagnostic de maladie de Fabry était alors retenu, et un traitement par enzymothérapie proposé ainsi qu’un dépistage familial.

La maladie de Fabry est un trouble du métabolisme des glycosphingolipides due à des mutations perte de fonction du gène GLA situé sur le chromosome X et codant pour l’alpha-galactosidase A lysosomale. Elle a une prévalence estimée à 1/40 000 naissances en 2015. La perte d’activité de cette enzyme conduit à l’accumulation de globotriaosylcéramide (Gb3) dans les lysosomes. Les femmes sont vectrices mais peuvent également avoir des atteintes sévères comme dans notre observation selon la lyonisation. Les formes atypiques, notamment chez la femme, peuvent avoir une présentation où manquent les signes périphériques des formes classiques (cornée verticillée, angiokératomes, anhydrose, acroparesthésies…). L’atteinte rénale se manifeste par une protéinurie généralement inférieure à 3g/j, une hématurie microscopique, une dégradation de la fonction rénale allant jusqu’à l’insuffisance rénale terminale. Les mécanismes physiopathologiques sont multiples et ne sont pas totalement élucidés. L’accumulation progressive de Gb3 dans les lysosomes entraîne une perte de fonction des cellules qui les contiennent–podocytes, cellules épithéliales, cellules des tubules distaux et de l’anse de Henlé- entraînant une glomérulosclérose, une atteinte vasculaire et une atteinte de l’interstitium. L’atteinte rénale dans la maladie de Fabry peut se manifester histologiquement par une HSF dite secondaire par réduction néphronique. La PBR a un intérêt diagnostique quand la maladie est méconnue, pronostique et thérapeutique permettant d’évaluer l’efficacité du traitement. Le diagnostic est confirmé par la biochimie et la génétique. Comme notre observation le souligne, la microscopie optique peut être insuffisante pour poser le diagnostic de maladie de Fabry et doit être complétée par la microscopie électronique qui montre alors des empilements des membranes denses séparées par des zones plus claires réalisant des structures en bulbe d’oignon ou corps zébrés. Leur distribution dans les tissus dépend du sexe du patient ainsi chez la femme la distribution de la surcharge dans les cellules est irrégulière. L’enzymothérapie peut permettre d’améliorer les lésions rénales mais peut être inefficace si les lésions sont trop avancées.

La maladie de Fabry peut avoir des présentations atypiques, notamment chez la femme. La PBR peut permettre de faire le diagnostic, mais la sensibilité de la microscopie optique est insuffisante, et le recours systématique à la microscopie électronique devrait être considéré en cas de PBR. Le diagnostic de maladie de Fabry devrait être envisagé devant toute néphropathie inclassée. Le recours à la génétique devant un arbre généalogique évocateur permet à l’heure de la génomique de corriger des diagnostics.