Les toxines liées aux protéines (TLP) demeurent un problème majeur puisque leur épuration en hémodialyse est limitée par leur forte liaison à l’albumine. La limitation de leur production au niveau intestinal s’est avéré décevante en clinique et un blocage in vivo des voies médiant leurs effets biologiques reste illusoire. L’augmentation de la fraction libre circulante des TLP semble une stratégie intéressante pour favoriser leur élimination. Le but de ce travail était de tester les capacités de déplacement de diverses molécules et d’identifier des candidats potentiels pour une utilisation in vivo.

La capacité de déplacement (CD) d’une sonde fluorescente (dansylsarcosine) spécifique du site II de l’albumine par différents composés a été testé en spectrofluoromètrie. La CD est ainsi exprimée sous forme d’un ratio concentration-déplaceur/albumine. La sélection des molécules candidates a été réalisé par un criblage in silico (virtual screening et docking) de la liaison de 12 055 composés issus de la chimiotèque Asinex au site II de l’albumine. L’effet sur la fraction libre de l’indoxyl-sulfate (IS) a été testé après ajout d’une solution d’1mM de d’acide octanoïque à une solution d’albumine bovine incubée au préalable avec une solution d’IS.

Parmi les acides gras à courte chaîne testés, les acides octanoïque (C8) et décanoïque (C10) ont démontré les meilleures performances de déplacement de la dansylsarcosine (75 % à 5M pour C8 soit un ratio déplaceur/albumine à 5). La modélisation in silico a identifié 10 dérivés de la N-phenyl-glycine et du p-crésyl-phosphate comme candidats potentiels. Parmi ces molécules, la N-phenyl-glycine et le N-phenyl-N-benzenesulfonyl glycine (PBSG) semblent être les meilleurs candidats pour des déplaceurs potentiels de la liaison des TLP avec un déplacement de plus de 60 % de la liaison pour des ratio déplaceur/albumine compris entre 50 et 250. L’ajout d’une solution de 1mm de C8 permettait une augmentation de 22 % de la fraction libre d’IS (p<0,05).

L’acide octanoique permet une augmentation significative de la fraction libre d’IS. Cependant, de fortes concentrations perfusées sont potentiellement hémolytiques. Nous avons donc identifié deux composés prometteurs pour le déplacement : la N-phenyl-glycine et le PBSG. Ces deux molécules hydrophiles doivent prouver leur efficacité et leur innocuité in vivo. L’effet du déplacement sur d’autres molécules liées sur le site II doit encore être exploré.

Il est possible d’identifier par criblage virtuel différents composés susceptible de déplacer la liaison des TLP. L’utilité et l’innocuité de cette technique doivent être testées in vivo pour proposer cette stratégie en hémodialyse.