La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est la maladie rénale héréditaire la plus fréquente. Elle est principalement due à la mutation des gènes PKD1 et PKD2 codant respectivement pour la polycystine 1 et 2 [1Cornec-Le Gall E., Audrézet M.-P., Chen J.-M., Hourmant M., Morin M.-P., Perrichot R., et al. Type of PKD1 mutation influences renal outcome in ADPKD J Am Soc Nephrol 2013 ;  24 (6) : 1006-1013 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. La maladie se caractérise par le développement progressif de kystes rénaux et hépatiques, ainsi qu’une atteinte cardiovasculaire qui reste à ce jour mal expliquée [2Perrone R.D., Malek A.M., Watnick T. Vascular complications in autosomal dominant polycystic kidney disease Nat Rev Nephrol 2015 ;  11 (10) : 589-598 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L’objectif de notre travail est d’étudier dans un modèle transgénique tissu-spécifique le rôle de l’absence endothéliale de la polycystine-1 chez la souris C57BL/6J dans la PKRAD.

Des souris C57BL/6J LOX-Pkd1 ont été croisées avec des souris C57BL/6J VE-Cadh-cre inductible, afin d’obtenir une invalidation de Pkd1 dans les cellules endothéliales. Les animaux ont été suivis pendant 5 mois. La pression artérielle systolique (PAS) a été mesurées par pléthysmographie. La fonction cardiaque a été évaluée par échocardiographie. Lors du sacrifice, le cœur a été analysé en morphométrie et la fonction endothéliale a été évaluée par mesure de la dilatation médiée par le flux (FMD) sur les artères mésentériques ex-vivo.

Les souris invalidées pour le gène Pkd1 au niveau endothélial ont présenté une hypertension artérielle comparativement aux souris témoins (PAS : 145±3 vs 129±3mmHg, p=0,0054). L’exploration de la fonction endothéliale a mis en évidence une dysfonction endothéliale significative chez les souris invalidées pour Pkd1 endothélial, objectivée par une diminution de la FMD. Nous n’avons pas observé d’hypertrophie cardiaque chez les souris invalidées pour Pkd1 endothélial (poids du cœur : 111,8±5,5 vs 112,6±5,4mg, p=0,92).

Ceci est la première étude montrant l’impact de l’invalidation du gène Pkd1 au niveau de l’endothélium chez l’animal, responsable d’une dysfonction endothéliale avérée ainsi qu’une hypertension artérielle.

L’invalidation du gène PKd1 au niveau de l’endothélium induit une atteinte endothéliale qui contribue aux atteintes cardiovasculaire des patients PKRAD indépendamment de l’atteinte rénale. Ceci permet l’exploration de nouvelles pistes thérapeutiques.