Glucocorticoids (GC), such as cortisol or dexamethasone, control various physiological functions, notably those involved in development, metabolism, inflammatory processes and stress, and exert most of their effects upon binding to the glucocorticoid receptor (GR, encoded by NR3C1 gene). GC signaling follows several consecutive steps leading to target gene transactivation, including ligand binding, nuclear translocation of ligand-activated GR complexes, DNA binding, coactivator interaction and recruitment of functional transcriptional machinery. Any step may be impaired and may account for altered GC signaling. Partial or generalized glucocorticoid resistance syndrome may result in a reduced level of functional GR, a decreased hormone affinity and binding, a defect in nuclear GR translocation, a decrease or lack of DNA binding and/or post-transcriptional GR modifications. To date, 26 loss-of-function NR3C1 mutations have been reported in the context of hypertension, hirsutism, adrenal hyperplasia or metabolic disorders. These clinical signs are generally associated with biological features including hypercortisolism without negative regulatory feedback loop on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Patients had often low plasma aldosterone and renin levels despite hypertension. Only one GR gain-of-function mutation has been described associating Cushing's syndrome phenotype with normal urinary-free cortisol. Some GR polymorphisms (ER22/23EK, GR-9β) have been linked to glucocorticoid resistance and a healthier metabolic profile whereas some others seemed to be associated with GC hypersensitivity (N363S, BclI), increasing cardiovascular risk (diabetes type 2, visceral obesity). This review focuses on the earlier findings on the pathophysiology of GR signaling and presents criteria facilitating identification of novel NR3C1 mutations in selected patients.

Les glucocorticoïdes (GC) exercent de nombreux effets dans l’organisme, et sont impliqués dans le développement, le métabolisme, l’inflammation et le stress après liaison au récepteur des glucocorticoïdes (GR, codé par le gène NR3C1). Après activation par les GC, le complexe GC-GR est transféré dans le noyau où il s’homodimérise et se lie aux éléments de réponse sur l’ADN permettant la transcription de gènes cibles. La résistance aux GC peut être due à une altération de chacune des étapes de la signalisation du GR. À ce jour, 26 mutations perte de fonction du GR ont été rapportées devant des signes cliniques variés : hypertension artérielle, hirsutisme, hyperplasie surrénalienne ou troubles métaboliques. La plupart des patients ont un hypercortisolisme biologique sans rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Les patients présentent également des concentrations plasmatiques d’aldostérone et de rénine normales ou basses, associées ou non à une hypertension artérielle. Chacune mutation altère la signalisation GC. Une seule mutation gain de fonction du GR a été décrite, conduisant à un profil métabolique défavorable (adiposité viscérale, diabète de type 2). Certains polymorphismes du GR (ER22/23EK, GR-9β) sont associés à une résistance partielle aux GC qui s’accompagne d’un meilleur profil métabolique. Enfin, d’autres polymorphismes (N363S, BclI) sont associés à une hypersensibilité GC et un profil métabolique plus défavorable. Cette revue résume les principales données récentes sur la physiopathologie du GR et présente les critères facilitant l’identification de nouvelles mutations du GR chez des patients sélectionnés.