La déficience intellectuelle (DI) est la cause la plus fréquente de recours aux centres génétiques pédiatriques. Elle se caractérise par une hétérogénéité génétique extrême qui complique l’identification de la cause de la DI, première étape pour un suivi approprié et un conseil génétique. De multiples études ont montré l’apport du séquençage de l’exome en première ligne avec un rendement diagnostique passant de 10 % à 40 %. L’utilisation de séquençage du génome (WGS) en première intention, compte tenu de sa couverture plus étendue, devrait atteindre un rendement diagnostique de 60 %. Le coût décroissant du séquençage, les progrès rapides dans la gestion et l’analyse des données, et l’intérêt de disposer, en une seule analyse moléculaire, de l’ensemble des données utiles à des réanalyses ultérieures, conduisent à privilégier le WGS dans le cadre du Plan France Médecine Génomique (PFMG). Cependant, les études démontrant l’intérêt du WGS en première intention sont rares, et ont été réalisées sur de très faibles effectifs.

DEFIDIAG est l’un des trois projets pilotes du PFMG promus par l’Inserm. Ce projet multidisciplinaire associant généticiens, épidémiologistes, économistes, sociologues et psychologues vise à montrer la faisabilité et l’efficience de l’utilisation en première intention du WGS, avec analyse séquentielle in silico en trio ou en solo, pour le diagnostic étiologique de la DI, par rapport à la stratégie de référence française (recommandée par l’ANPGM). Au total 1277 patients, dont 50 % non investigués antérieurement, seront inclus ainsi que leurs deux parents biologiques. L’étude visera également à identifier la stratégie la plus adaptée selon la présentation clinique des patients et à évaluer l’impact du déploiement du WGS sur l’errance diagnostique des familles, la modification de leur prise en charge et de son coût, et d’en identifier les avantages/difficultés pour les patients et leur famille.

Cette étude prospective multicentrique à visée diagnostique comparera le pourcentage de diagnostic causal obtenu en utilisant trois stratégies (WGS en trio, WGS en solo et stratégie de référence) réalisées en parallèle et en insu chez l’ensemble des patients sans diagnostic évident vus de façon consécutive en consultation génétique. Les trois stratégies seront interprétées en insu, chaque laboratoire participant étant responsable de l’analyse en trio ou en solo. Les analyses de la stratégie de référence suivront le circuit de routine, indépendant du circuit du WGS. Les patients seront informés des résultats du WGS après validation des résultats par une réunion de concertation pluridisciplinaire. Les résultats devraient être disponibles environ 9 à 12 mois après l’inclusion dans l’étude. Les patients seront suivis 12 mois après le rendu des résultats afin de collecter les données nécessaires à l’étude des modifications de prise en charge et du vécu des résultats par les familles à l’aide de méthodes mixtes.

On s’attend à montrer un doublement voir un triplement du rendement diagnostic par le WGS en trio, une réduction des coûts de recherche du diagnostic étiologique et un impact positif sur la prise en charge des patients atteints de DI. Cette étude devra en outre permettre d’identifier les difficultés soulevées par le WGS pour les professionnels, ainsi que les patients et leur famille, permettant ainsi d’ouvrir des pistes d’action adaptées pour le déploiement du WGS en routine.