Les combinaisons de thérapie ciblée (TC) en 1^re ligne induisent peu d’éruptions cutanées sévères. Or, nous avons constaté 8 observations de toxidermies sévères dont 5 tableaux sévères de type DRESS avec atteinte systémique sous combinaison de TC chez des patients qui avaient reçu antérieurement une immunothérapie (IT). Nous avons réalisé une étude rétrospective afin de mettre en évidence une différence en termes de toxicité cutanée sous TC entre les patients exposés antérieurement à une IT à ceux non exposés.

Il s’agit d’une étude rétrospective incluant 42 patients suivis pour mélanome métastatique et ayant reçu un traitement par combinaison de TC dans le service de dermatologie du CHRU de Lille de juin 2015 à avril 2017.

Sur nos 42 patients traités par combinaison de TC pour un mélanome métastatique, nous avons observé 10 éruptions cutanées sévères (23,8 %) dont 8 avaient reçu une IT antérieure (80 %). Sur ces 8 patients, 5 étaient des toxidermies sévères type DRESS (Annexe A) de présentation atypique avec absence d’éosinophilie, délai d’apparition court et syndromes de chevauchement pouvant faire évoquer un Stevens-Johnson ou une PEAG (atteinte muqueuse ou pustuleuse). Parmi les patients qui étaient exposés antérieurement à une IT, 47,1 % ont présenté une toxidermie sévère sous thérapie ciblée (71,4 % sous vémurafénib – cobimétinib (VC) et 30 % sous dabrafénib–tramétinib (DT)). Parmi les patients traités en 1^re ligne par TC, 8 % seulement ont présenté une toxidermie sévère sous TC (aucun pour DT).

Nous présentons la première étude sur les toxidermies sévères sous combinaison de TC. Dans les essais thérapeutiques, les TC sont testées en première ligne. Dans notre centre, les patients avaient souvent reçu une IT préalable. On constatait une prévalence beaucoup plus élevée que dans les essais de phase III d’éruptions cutanées sévères sous combinaison de TC, probablement liée à l’IT antérieure. Nous avons 4 fois plus d’éruptions cutanées sévères sous TC lorsque le patient a été précédemment exposé à une IT (Annexe A). L’hypothèse physiopathologique serait que l’IT précédemment introduite implique un blocage des voies de régulation du système immunitaire. Lorsqu’il y a une réaction d’hypersensibilité aux médicaments sous TC, elle est alors amplifiée par le manque d’autorégulation du système immunitaire en raison de l’action prolongée de l’IT provoquant un effet synergique toxique.

L’incidence et l’intensité des toxidermies sévères apparaissent plus importantes sous TC lorsqu’il existe une exposition antérieure à une IT. L’IT peut amplifier les effets secondaires des TC. En cas de survenue d’une éruption cutanée sous TC avec IT antérieure, une surveillance rapprochée est nécessaire avec introduction d’une corticothérapie générale dès atteinte systémique.