Nous présentons un cas de toxicité cutanée secondaire à une surexposition en tramétinib, iMEK, administré en monothérapie pour un mélanome métastatique muté NRAS.

Une femme de 75 ans présentait un cancer du sein métastatique traité par capécitabine et un mélanome métastatique stade IV BRAF sauvage NRAS muté, progressant sous déticène, fotémustine, paclitaxel, ipilimumab, nivolumab. Un mois après l’introduction du tramétinib en monothérapie (2mg/j) apparaissaient une érythrodysesthésie plantaire fissuraire, une chéilite, un péri-onyxis, des pustules (prélèvement bactériologique positif à Staphylocoque aureus methi-S et PCR HSV négatif) et des érosions des avant-bras, de la face dorsale des mains et des doigts, sans atteinte palmaire. Le dosage plasmatique du tramétinib (21,9ng/mL) était à en faveur d’une surexposition. Malgré une baisse du tramétinib à 1,5mg/j, l’atteinte cutanée persistait et le dosage plasmatique du tramétinib restait élevé (16,1ng/mL). L’arrêt de la capécitabine associé à une diminution du tramétinib à 1mg/jour permettait la disparition des lésions et la normalisation du taux plasmatique de tramétinib (6,6ng/mL). Après 2 mois de traitement, la patiente était en réponse partielle.

Chez l’adulte, seules des éruptions acnéiformes étendues sont rapportées sous tramétinib. Cette patiente a présenté des effets secondaires (ES) cutanés proches de ceux décrits lors de l’utilisation du tramétinib en monothérapie pour des tumeurs neuronales chez l’enfant (xérose, éruptions acnéiformes, chéilites, folliculites, paronychies, syndromes mains-pieds). Ces ES sont corrélés au dosage plasmatique du tramétinib apparaissant lors de la surexposition à la molécule, disparaissant lors de la normalisation de son taux plasmatique. Ces ES ne sont que très rarement observés lors de l’association du tramétinib au dabrafénib, situation thérapeutique plus fréquente chez l’adulte que l’utilisation du tramétinib seul, suggérant que l’adjonction d’un anti-BRAF et/ou l’existence d’une mutation activatrice de BRAF confèrent une protection contre la toxicité cutanée du tramétinib. L’atteinte plantaire et des mains s’apparente à un syndrome mains-pieds pouvant être imputé au tramétinib mais également à la capécitabine (précurseur du 5FU), ce d’autant que l’exposition tissulaire au 5FU a pu être majorée par l’inhibition de la protéine d’efflux ABCB1 (dont le 5FU est substrat) par le tramétinib (inhibiteur puissant d’ABCB1) (Annexe A).

Les effets secondaires cutanés du tramétinib en monothérapie (érythrodysesthésie palmoplantaire, périonyxis, pustules, chéilite) sont mal connus chez l’adulte chez lequel il est le plus souvent administré en association avec le dabrafénib. Leur survenue doit faire suspecter une surexposition au médicament et conduire à une adaptation de sa posologie.