L’étude moléculaire des gènes de prédisposition au mélanome est actuellement proposée en France, pays de faible à moyenne incidence, en présence d’au moins 2 cas de mélanomes cutanés invasifs ou cancers associés, avant 75 ans, chez un même individu ou apparenté au 1^er ou 2^e degré. L’objectif, défini par l’ASCO à partir d’études précliniques sur des populations sélectionnées, est de s’approcher du seuil de 10 % de probabilité de trouver une mutation. Le but de cette étude était de réévaluer ces critères dans une étude de pratique clinique incluant 1032 patients.

Les patients ayant fait l’objet d’une recherche de mutation sur les gènes de prédisposition au mélanome CDKN2A, CDK4, MC1R et MITF dans les CHU de Lyon et d’Angers entre 2004 et 2015 ont été recensés. Ils répondaient tous à la « règle des 2 », à savoir 2 cas de mélanomes ou cancers associés chez un même patient ou apparenté au 1er ou 2^e degré. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de mutation positive dans les groupes « règle des 2, 3 ou 4 cas ». Le critère secondaire était l’impact de l’âge au premier mélanome sur le taux de mutation. Les incertitudes anamnestiques étaient répertoriées afin de mesurer l’importance du biais de classification sur l’accès au dépistage.

Une mutation était présente chez 67/1032 patients (6,5 %) ; 38/408 (9,3 %), dans le groupe répondant à la « règle des 3 » (p=0,677) et 32/263 (12,1 %, p=0,12) dans le groupe avec âge inférieur à 40 ans au premier mélanome. Sept patients porteurs d’une mutation CDKN2A n’auraient pas été détectés en suivant la « règle des 3 » ou la « règle des 2 » et âge inférieur à 40 ans au 1^er mélanome. Des incertitudes anamnestiques étaient relevées chez 8,5 % des patients. Si celles-ci avaient conduit à ne pas réaliser de test génétique, un patient porteur d’une mutation MITF n’aurait pas été dépisté.

Il s’agit de la première étude de « vraie vie » réévaluant la pratique du dépistage moléculaire des gènes de prédisposition au mélanome. L’objectif de 10 % de mutation positive n’est pas atteint en suivant la « règle des 2 ». Le passage à la règle des 3 serait donc recommandé en France. L’ajout d’une exception en cas d’âge au premier mélanome inférieur à 40 ans permet de réduire le nombre de patients non dépistés. Une récente étude internationale de population trouve un taux de 6,5 % de mutations positives pour les pays européens, proche de nos résultats. Les autres études européennes obtiennent des taux plus élevés, sur des populations très sélectionnées ou avec présence d’un effet fondateur.

Cette première étude de terrain conduit à proposer un dépistage génétique selon la « règle des 3 » cas de mélanomes ou cancers associés chez un même patient ou apparentés au 1^er ou 2^e degré, sauf en cas de mélanome avant l’âge de 40 ans où la règle des 2 reste indiquée.