La vascularite cryoglobulinémique associée au virus de l’hépatite C (VC-VHC) est une vascularite des petits vaisseaux touchant principalement la peau, les articulations, le nerf périphérique et les reins. Elle est caractérisée par une expansion clonale de lymphocytes B CD27+IgM+CD21−/low (Bm21−) producteurs d’IgM à activité facteur rhumatoïde. Sur le plan fonctionnel ces lymphocytes sont anergiques (c.-à-d. défaut d’activation et de prolifération en réponse à une stimulation par le BCR). La population Bm21− peut à nouveau proliférer après stimulation par le Toll Like Receptor 9 (TLR9). Notre objectif est d’étudier le rôle pathogène de ces cellules en réponse à une stimulation par la voie TLR9.

Nous avons étudié les capacités immunorégulatrices, le répertoire, la réactivité et le profil d’expression génique de la population Bm21− chez des patients présentant une VC-VHC active non traitée. Nous avons également cloné et produit les immunoglobulines M (IgM) recombinantes issues de cette population afin d’en étudier la réactivité.

La stimulation des Bm21− via le TLR9 par le CpG permet une levée de leur état d’anergie et induit une rupture de tolérance. En effet, les Bm21− stimulés induisent une polarisation Th1 avec sécrétion d’IFNg et de TNFa par les lymphocytes T effecteurs et réduisent la capacité proliférative des lymphocytes T régulateurs. Les Bm21− stimulés produisent des taux plus importants d’IgM après stimulation par le CpG comparativement à la stimulation par anti-μ et CD40. Les IgM produites présentent une plus grande activité facteur rhumatoïde après stimulation par le CpG comparativement à la stimulation par anti-μ et CD40. Sur le plan transcriptomique, les Bm21− stimulés par le CpG activent des voies de signalisation favorisant leur survie, leur prolifération et leur différenciation plasmocytaire. L’analyse du répertoire des gènes d’immunoglobulines suggère une sélection et une diversification clonale dirigée par une stimulation antigénique persistante. Les IgM recombinantes clonées à partir de la population Bm21− présentent une activité facteur rhumatoïde et la fixation au fragment Fc d’IgG prédomine au niveau du domaine CH3 et de l’interface entre les domaines CH2 et CH3. En revanche, elles ne présentent pas d’autoréactivité, de polyréactivité, ni de réactivité croisée contre les antigènes viraux du VHC.

Nos résultats suggèrent un rôle majeur de la population Bm21− dans la physiopathologie de la VC-VHC. La stimulation des Bm21− via le TLR9 entraîne une levée d’anergie et la production clonale d’IgM à activité facteur rhumatoïde.