A major, yet poorly understood, feature of type 2 diabetes is the excessive hepatic glucose production and the corresponding insulin resistance leading to fasting hyperglycaemia. The tremendous amount of work done to provide the physiological and molecular mechanisms explaining this impairment has led to the emergence of several consensual hypotheses. Among these, is the increased daily and unregulated plasma glucagon concentration in type 2 diabetic patients. Therefore, studies aiming to understand the physiological regulation of glucagon secretion and the corresponding impairment during diabetes are directly relevant to the treatment of type 2 diabetes. Glucagon secretion by ⍺-cells is an immediate response to glucopenia. Abnormal secretion of glucagon and other counterregulatory hormones is a hallmark of type 1 and type 2 diabetes and a major limitation to the use of strong hypoglycaemia agents. A few molecular mechanisms of glucose detection triggering counterregulation and in particular inducing glucagon secretion or suppressing it during hyperglycaemic episodes, have been identified. Such mechanisms are related to those of the insulin secreted β-cell. The glucose transporter GLUT2 and the K-ATP dependent channel, as well as regulatory mechanisms, involved the central nervous system and the gut-brain hormone GLP-1. Over the last years, glucoincretins have provided promising results for the normalization of plasma glucagon concentration of type 2 diabetic patients, which could partly explain the therapeutic benefits of incretin-related therapy. The underlined mechanisms of GLP-1 regulated glucagon secretion are most likely related to the action of the hormone on the activation of the portal and brain glucose sensors. Certainly, strategies aiming to restore glucose-regulated glucagon secretion are important milestones for the treatment of diabetic patient and the prevention of iatrogenic hypoglycaemia.

L’une des caractéristiques majeure, bien qu’encore mal connue, du diabète de type 2, est l’excès de production hépatique de glucose et l’insulinorésistance qui lui est liée, conduisant à une hyperglycémie à jeun. Le nombre considérable de travaux effectués pour mettre en évidence les mécanismes physiologiques et moléculaires expliquant cet excès de production a conduit à l’émergence de plusieurs hypothèses consensuelles. Parmi celles-ci, figure l’augmentation journalière et non régulée de la concentration plasmatique de glucose au cours du diabète de type 2. En conséquence, les études ayant pour but de comprendre la régulation physiologique de la sécrétion de glucagon et les altérations au cours du diabète sont d’un intérêt direct pour le traitement du diabète de type 2. La sécrétion de glucagon par les cellules ⍺–pancréatiques est une réponse immédiate à la glucopénie. La sécrétion anormale de glucagon et d’autres hormones contre-régulatoires est une caractéristique des diabètes de type 1 et de type 2, et une limitation majeure à l’utilisation d’agents hypoglycémiants puissants. Quelques mécanismes moléculaires de la détection du glucose, déclenchant les phénomènes contre-régulatoires, et en particulier provoquant la sécrétion de glucagon, ou la supprimant, durant les épisodes hyperglycémiques, ont été identifiés. Ces mécanismes sont liés à ceux qui régulent la sécrétion d’insuline par les cellules β-pancréatiques. Le transporteur du glucose GLUT2 et les canaux K-ATP dépendants, tout comme les mécanismes de régulation, impliquent le système nerveux central et l’hormone cérébro-intestinale GLP-1. Ces dernières années, les gluco-incrétines ont montré des résultats prometteurs pour la normalisation des concentrations plasmatiques de glucagon chez les patients ayant un diabète de type 2, ce qui peut expliquer en partie, le bénéfice thérapeutique observé avec les traitements agissant sur les hormones incrétines. Les mécanismes sous-jacents du GLP-1 régulant la sécrétion de glucagon sont vraisemblablement liés à l’action de cette hormone sur l’activation de capteurs de glucose au niveau du système porte et du cerveau. Il est vraisemblable que les stratégies thérapeutiques visant à restaurer la sécrétion de glucagon régulée par le glucose représentent une étape importante pour le traitement des patients diabétiques et pour la prévention des hypoglycémies iatrogènes.