De nombreuses molécules anxiolytiques ont pour cible les récepteurs GABA_A, des complexes formés de 5 sous-unités protéiques entourant un canal central perméable aux ions Cl⁻. Ces sous-unités sont produites à partir d’un répertoire de 16 gènes (⍺_1–6, β_1–3, γ_1–3, δ, , π et θ) et assemblées pour donner des récepteurs variés composés de deux sous-unités ⍺, deux sous-unités β et une autre sous-unité, le plus souvent de type γ. Les anxiolytiques actuellement les plus prescrits, les benzodiazépines, se lient à un site allostérique localisé à l’interface ⍺-γ₂, ce qui potentialise les effets inhibiteurs du GABA. Malgré leur efficacité comme anxiolytiques, les benzodiazépines classiques présentent des effets secondaires indésirables, ce qui a conduit à la recherche de molécules alternatives. L’une d’elles, l’étifoxine, n’est pas apparentée chimiquement aux benzodiazépines mais potentialise également la transmission GABAergique sans induire de pharmacodépendance ou d’altération des fonctions cognitives.

L’existence d’interactions entre l’étifoxine et les récepteurs GABA_A est démontrée à la fois par des études de « binding » et des études électrophysiologiques.

L’étifoxine inhibe la liaison du [³⁵S] TBPS aux récepteurs GABA_A sans inhiber la liaison du [³H] muscimol ou du [³H] flunitrazépam, ce qui indique que le site de liaison de l’étifoxine diffère respectivement de celui du GABA et de celui des benzodiazépines. Au contraire, l’étifoxine augmente légèrement la liaison des deux précédents radioligands comme d’autres modulateurs positifs des récepteurs GABA_A, mais selon un mécanisme original (augmentation du nombre de sites de liaison sans augmentation de l’affinité pour ces sites).

Dans des cultures de neurones, les courants induits par le GABA sont potentialisés par l’étifoxine, même en présence d’un antagoniste du site des benzodiazépines, confirmant ainsi que l’étifoxine ne se lie pas à ce site. D‘autres travaux sur des récepteurs recombinants montrent que la potentialisation persiste en l’absence de sous-unité ⍺ ou γ, ce qui suggère que la sous-unité β joue un rôle majeur dans les effets de l’étifoxine. Ceci est confirmé par le fait que l’amplitude de la potentialisation dépend de la nature de la sous-unité β co-exprimée avec ⍺ et β ; la potentialisation obtenue est en effet nettement plus prononcée pour les récepteurs contenant une sous-unité β₂ ou β₃ que pour ceux contenant une sous-unité β₁. Cette préférence pour β₂ et β₃ distingue l’étifoxine d’autres modulateurs positifs des récepteurs GABA_A comme les neurostéroïdes ou les benzodiazépines dont les effets modulateurs sont peu influencés par la nature de la sous-unité β. La spécificité du mécanisme d’action de l’étifoxine sur les récepteurs GABA_A pourrait contribuer à ses propriétés thérapeutiques originales.

The targets of a number of anxiolytic compounds are the GABA_A receptors, complexes composed of 5 protein subunits surrounding a central channel permeable to Cl⁻ ions. These subunits are produced from a set of 16 genes (⍺_1–6, β_1–3, γ_1–3, δ, , π and θ) and assembled to produce various receptors composed of two ⍺ subunits, two β subunits and one other subunit, usually of the γ type. Benzodiazepines, the most widely prescribed anxiolytics at present, bind to an allosteric site localised at the ⍺-γ₂ interface that potentiates the inhibitory effects of GABA. Despite their efficacy as anxiolytics, classic benzodiazepines exhibit adverse effects, which has prompted the search for alternative compounds. One of these, etifoxine, is chemically unrelated to the benzodiazepines but also potentiates GABAergic transmission without causing drug dependence or impaired cognitive function.

The existence of interactions between etifoxine and the GABA_A receptors is demonstrated by both binding and electrophysiological studies.

Etifoxine inhibits the binding of [³⁵S] TBPS to GABA_A receptors without inhibiting the binding of [³H]-muscimol or [³H]-flunitrazepam, indicating that the etifoxine binding site differs from that of GABA and of the benzodiazepines, respectively. Conversely, etifoxine slightly increases the binding of these two radioligands and other positive modulators of GABA_Areceptors, but by an original mechanism (increase in the number of binding sites without any increased affinity for these sites).

The currents induced by GABA in neuronal cultures are potentiated by etifoxine, even in the presence of a benzodiazepine site antagonist, thus confirming that etifoxine does not bind to this site. Other studies of recombinant receptors show that the potentiation persists in the absence of ⍺ or γ subunits, which suggests that the β subunit plays a major role in the effects of etifoxine. This is confirmed by the fact that the degree of potentiation depends on the nature of the β subunit co-expressed with ⍺ and β ; the potentiation obtained is in fact markedly more pronounced for receptors containing a β₂ or β₃ than for those containing a β₁ subunit. This preference for β₂ and β₃ distinguishes etifoxine from other positive GABA_A receptor modulators such as neurosteroids or benzodiazepines, the modulatory effects of which are relatively unaffected by the nature of the β subunit. The specificity of the mechanism of action of etifoxine on GABA_A receptors might contribute to its original therapeutic properties.