Anxiolytique de la classe des benzoxazines, l’étifoxine exerce une action régulatrice neurovégétative. Deux études cliniques ont montré que l’étifoxine est efficace dans le traitement du Trouble de l’Adaptation avec Anxiété. Compte tenu de la diversité des pathologies liées à l’anxiété et associées ou non à diverses manifestations neurovégétatives, nous nous sommes intéressés aux effets comportementaux de l’étifoxine dans des modèles animaux, en particulier lorsque l’animal soumis à un stimulus stressant présente des signes neurovégétatifs exacerbés autres que ceux d’origine cardiovasculaire.

Dans un premier temps, les effets de l’étifoxine ont été évalués dans un modèle d’hyperthermie de stress chez le rat. La manipulation de cet animal provoque une élévation de la température rectale correspondant à un état d’anxiété anticipatoire. Toujours chez le rat, l’étifoxine a été évaluée au cours d’une épreuve de peur conditionnée au cours de laquelle un stimulus plus stressant que constitue la présentation de chocs électriques inévitables et désagréables a été appliqué. En réponse à ce stress, le comportement de sidération ou « freezing » et l’amplitude de la motricité colique quantifiée par l’enregistrement de l’activité myo-électrique ont été mesurés.

Dans un deuxième temps, étant donné l’importance du rôle joué par la corticolibérine ou CRF, neurohormone et/ou neurotransmetteur hypothalamique, dans la coordination et la médiation des réponses neurovégétatives face au stress, nous avons utilisé un modèle de souris dans lequel l’administration intracérébrale de CRF mime un état de stress important se traduisant par une réduction de la vidange gastrique d’un repas solide. Les effets de l’étifoxine ont été évalués dans ce modèle. Dans chaque expérience, une benzodiazépine (le bromazépam ou le diazépam) a été choisie comme contrôle positif.

L’élévation de la température rectale consécutive à la manipulation est significativement réduite en présence d’étifoxine (50mg/kg). De même, l’étifoxine diminue significativement et de manière dose-dépendante (12,5-50mg/kg) la durée du comportement de sidération ou « freezing » suite à la présentation de chocs électriques inévitables. De manière concomitante, ce même stimulus induit une augmentation du nombre de signaux myo-électriques au niveau du colon que l’étifoxine réduit de manière significative. Chez la souris, le CRF, administré par voie centrale (0,35μg/animal), réduit la vidange gastrique d’un repas solide. Cet effet du CRF est antagonisé de manière dose-dépendante par l’étifoxine.

Cet ensemble de résultats montre que l’étifoxine réduit l’amplitude de manifestations neurovégétatives en réponse à un stimulus stressant d’intensité variable, comme par exemple l’hyperthermie, l’accroissement de la motricité du côlon ou la réduction de la vidange gastrique. Les propriétés anxiolytiques de l’étifoxine s’exercent donc à la fois sur les versants comportemental et végétatif. Ces résultats constituent une base pour l’évaluation de ce médicament chez des patients anxieux dont les manifestations du système nerveux autonome constituent des symptômes pathologiques.

Etifoxine, a benzodiazepine anxiolytic, exerts an autonomic regulatory activity. Two clinical studies have shown that etifoxine is effective in the treatment of adjustment disorder with anxiety. In view of the diversity of disorders associated with anxiety, with or without various autonomic manifestations, we were interested in the behavioural effects of etifoxine in animal models, particularly when animals exposed to stressful stimuli exhibit exaggerated autonomic signs other than those of cardiovascular origin.

The effects of etifoxine were first evaluated in a stress-induced hyperthermia model in the rat. Manipulation of this animal causes an elevation of rectal temperature corresponding to a state of anticipatory anxiety. Again in the rat, etifoxine was evaluated in a conditioned fear test during which a more stressful stimulus constituted by the presentation of unavoidable, unpleasant electric shocks was applied. Behavioural blockade or freezing in response to this stress and the amplitude of colonic motor activity quantified by recording myoelectrical activity were measured.

Subsequently, given the importance of the role played by corticoliberin or CRF, a hypothalamic neurohormone and/or neurotransmitter, in the co-ordination and mediation of autonomic responses to stress, we used a mouse model in which intracerebral administration of CRF mimics a major stress state, evidenced by a reduction in gastric emptying of a solid meal. The effects of etifoxine were evaluated in this model. A benzodiazepine (bromazepam or diazepam) was chosen as a positive control in each experiment.

The elevation of rectal temperature following manipulation is significantly reduced in the presence of etifoxine (50mg/kg). Likewise, etifoxine significantly and dose-dependently (12.5-50mg/kg) reduces the duration of behavioural blockade or freezing following the application of unavoidable electric shocks. At the same time, the same stimulus causes an increase in the number of myoelectrical signals in the colon, which are significantly reduced by etifoxine. In the mouse, centrally administered CRF (0.35μg/animal) reduces gastric emptying of a solid meal. This effect of CRF is dose-dependently antagonised by etifoxine.

This series of results shows that etifoxine reduces the amplitude of autonomic manifestations in response to a stressful stimulus of variable intensity, such as hyperthermia, increased colonic motor activity or reduced gastric emptying. The anxiolytic properties of etifoxine are therefore exerted on both the behavioural and the autonomic aspects. These results provide a basis for evaluating this drug in anxious patients in whom autonomic nervous system manifestations constitute pathological symptoms.