L’histoire naturelle et moléculaire de la maladie d’Alzheimer (MA) montre que la dysfonction de la protéine amyloïde précurseur est un facteur étiologique central et consensuel de la MA. Cela est démontré par 1) des déficits génétiques impliquant le gène de l’APP ou une dysfonction de celle-ci (p.ex. PS1 ou PS2) avec formation de plaques amyloïdes néocorticales dans la forme familiale de la MA ; 2) des lignées de souris transgéniques portant des mutations de ces gènes et présentant des plaques ; 3) la formation de plaques à la fois dans la forme familiale et la forme sporadique de la MA. Néanmoins, deux explications physiopathologiques peuvent être proposées : un gain de fonction toxique de la peptide A&bgr; (comme dans l’hypothèse d’une cascade amyloïde) ou une perte de fonction de l’APP, une protéine ubiquitaire bien préservée ayant de nombreuses activités neurotrophiques possibles. Par ailleurs, la MA est caractérisée par un processus dégénératif inexorable : la tauopathie, agrégation intraneuronale de protéine tau et formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (tangles). Il est notable que la progression de la tauopathie au sein des zones néocorticales peut expliquer la totalité de la progression des déficits cliniques de la MA depuis la perte de mémoire jusqu’à l’aphasie, l’apraxie et l’agnosie. Il faut aussi se rappeler qu’une tauopathie est retrouvée chez la plupart des patients présentant une démence ou un trouble neurodégénératif entraînant la démence. À partir de là, on peut considérer que l’APP et le peptide tau sont des cibles thérapeutiques de choix. Mais si l’on sait que les dysfonctions de l’APP et du peptide tau interagissent pour favoriser la neurodégénération de la MA, on ne sait toujours pas quels signaux interneuronaux activent ou inhibent le processus de dégénérescence. Il existe autant de théories que d’approches possibles : inhibition de la toxicité de la plaque, des protofibrilles A&bgr; ou des oligomères A&bgr; internes ou externes des neurones par vaccinations ou utilisation de ligands (Alzhemed). D’un autre côté, la modulation des sécrétases qui scindent l’APP par inhibition de la voie amyloïdogénique ou par stimulation de la voie non-amyloïdogénique, est un axe important de recherche. On s’intéresse également à la modulation des kinases ou des phosphatases potentiellement impliquées dans l’agrégation du peptide tau. Étant donné les limites des modèles animaux, au terme d’un cheminement long et coûteux de la « drug discovery », les essais thérapeutiques apparaissent comme le seul moyen de tester ces différentes hypothèses.

The natural and molecular history of familial or sporadic Alzheimer’s disease (AD) shows that APP (amyloid protein precursor) dysfunction is a consensual central etiological factor in Alzheimer’s disease (AD). This is demonstrated by 1) genetic defects involving APP gene or APP dysfunction (such as PS1 or PS2), leading to the formation of neocortical amyloid plaques in familial AD; 2) transgenic mice with these mutated genes that develop plaques; 3) both sporadic and familial AD develop plaques. But two alternatives to explain the physiopathology can be proposed: a gain of toxic function of A&bgr; peptide (reflected by the amyloid cascade hypothesis) or a loss of function of APP, a ubiquitous and well conserved protein with numerous possible neurotrophic activities. On the other hand, AD is also characterized by another inescapable degenerating process: tauopathy, an intraneuronal aggregation of tau proteins into neurofibrillary tangles. Remarkably enough, progression of tauopathy in neocortical areas fully explains the progressive clinical deficits of AD, from memory loss to aphasia, apraxia, agnosia. Also one has to bare in mind that most demented patients and most dementing neurodegenerative disorders have a tauopathy. From that, it is concluded that APP an Tau are solid therapeutic targets. But if we know that APP and Tau dysfunctions interact to boost neurodegeneration in AD, we still do no know what are the intraneuronal signaling pathways to activate or to inhibit to stop the degenerating process. There are many hypotheses and many possible approaches: the inhibition of toxicity of plaque, of A&bgr; protofibrils, or of A&bgr; oligomers inside or outside the neuron, using vaccination or ligands (Alzhemed). On the other hand, modulation of secretases that cleave APP by inhibiting those involved in the amyloidogenic pathway or by stimulating those of the non-amyloidogenic pathway, is a major route of research. Also modulation of kinases or phosphatases possibly involved in the aggregation of tau is also investigated. Because animal models are not perfectly relevant, at the end of the long and costly pathway of drug discovery, therapeutic trials are the only way to test these different hypotheses.