Le vieillissement attendu de la population générale pourrait générer à terme une situation de pénurie de produits sanguins érythrocytaires. La recherche d’une alternative au don volontaire est donc un enjeu majeur dans les décennies à venir. La possibilité de reproduire in vitro l’érythropoïèse humaine ouvre des perspectives nouvelles depuis que l’amélioration des conditions de culture a permis d’obtenir à partir de cellules souches des globules rouges fonctionnels. Ces érythrocytes peuvent être obtenus à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs), ou de cellules souches hématopoïétiques CD34⁺ (CSH). Les iPSCs sont capables de s’auto-renouveler in vitro, mais, actuellement, leur différenciation érythroïde dirigée entraîne un faible expansion et un défaut de maturation terminale. La différenciation érythroïde issue de CSH présente une meilleure amplification, produit des érythrocytes matures énucléés capables de synthétiser de l’hémoglobine adulte. Toutefois, leur principal inconvénient réside dans leur incapacité à s’auto-renouveler, et ne garantit donc pas l’indépendance au don. L’amélioration de ce système passe donc par un processus d’immortalisation in vitro, capable d’assurer la pérennité de la source cellulaire. La transgenèse inductible de progéniteurs érythroïdes est la première solution. Les modèles les plus aboutis ont utilisé l’induction d’oncogènes puissants, comme c-Myc, Bcl-xL ou surtout d’oncoprotéines virales d’HPV16 dont la dernière version a été testée in vivo chez la souris. Mais la qualité de la différenciation terminale n’est pas optimale et la stabilité à long terme non garantie du fait de l’instabilité génétique induite. L’utilisation de vecteurs viraux codant pour des oncogènes pose également des problèmes de sécurisation des produits obtenus, l’énucléation n’étant jamais totale dans ces systèmes. On voit donc le challenge immense que représente cette immortalisation réversible, et les nombreuses voies d’amélioration nécessaires avant d’envisager une utilisation sécurisée en thérapie transfusionnelle.

Population ageing and increase in cancer incidence may lead to a decreased availability of red blood cell units. Thus, finding an alternative source of red blood cells is a highly relevant challenge. The possibility to reproduce in vitro the human erythropoiesis opens a new era, particularly since the improvement in the culture systems allows to produce erythrocytes from induced-Pluripotent Stem Cells (iPSCs), or CD34⁺ Hematopoietic Stem Cells (HSCs). iPSCs have the advantage of in vitro self-renewal, but lead to poor amplification and maturation defects (high persistence of nucleated erythroid precursors). Erythroid differentiation from HSC allows a far better amplification and adult-like hemoglobin synthesis. But the inability of these progenitors to self-renew in vitro remains a limit in their use as a source of stem cells. A major improvement would consist in immortalizing these erythroid progenitors so that they could expand indefinitively. Inducible transgenesis is the first way to achieve this goal. To date, the best immortalized-cell models involve strong oncogenes induction, such as c-Myc, Bcl-xL, and mostly E6/E7 HPV16 viral oncoproteins. However, the quality of terminal differentiation of erythroid progenitors generated by these oncogenes is not optimal yet and the long-term stability of such systems is unknown. Moreover, viral transgenesis and inducible expression of oncogenes raise important problems in term of safety, since the enucleation rate is not 100% and no nucleated cells having replicative capacities should be present in the final product.