Les mutations en mosaïques de PIK3CA activant la voie mTOR sont responsables d’un syndrome hypertrophique en mosaïque appelé congenital lipomatous overgrowth with vascular, epidermal or skeletal anomalies (CLOVES) ou PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Nous évaluons le traitement de l’hypertrophie par sirolimus et rapportons nos données préliminaires de tolérance dans la cohorte française.

L’étude PROMISE (NCT02443818) est un essai pilote multicentrique en cours aux États-Unis, au Royaume-Uni et en France, ouvert, non randomisé, évaluant l’efficacité et la tolérance du sirolimus dans le PROS incluant 30 patients de 3 à 65 ans. Le critère d’évaluation principal est la variation de volume des parties molles à 6 mois de traitement, évalué par IRM volumétrique, mesure de la masse grasse par absorptiométrie biphotonique (DEXA), mensurations cliniques et photographies lors de l’inclusion (M0), après 6 mois de surveillance sans traitement (M6), puis après 6 mois de traitement (M12). Le sirolimus est administré à la dose de 0,8mg/m²/j (1 à 2mg/j) pour obtenir des taux plasmatiques résiduels entre 2 et 6ng/mL. Les effets indésirables font l’objet d’un suivi bimensuel par un comité local et mensuel par un comité international de surveillance.

Entre décembre 2015 (date de début du traitement chez le premier patient inclus) et juin 2016, 9 enfants (âge médian : 10,6 ans) et 4 adultes (âge médian : 26,3 ans) ont été inclus dans la cohorte française. Dans cette période, 54 effets indésirables ont été recensés, dont 18 considérés comme liés au traitement chez 9 patients (69,0 %) : 8 infections, 4 épisodes thromboemboliques ou hémorragiques, 4 perturbations biologiques isolées, 1 surdose sans conséquences et 1 fièvre prolongée révélatrice d’un syndrome de Still. Le délai moyen de survenue depuis l’instauration du sirolimus était de 34,6jours. Chez 4 patients, il s’agissait d’un effet indésirable grave (grade≥3) motivant l’arrêt définitif du traitement dans 3 cas, mais ceci n’a pas justifié d’interrompre prématurément l’essai clinique. L’efficacité ne sera évaluée que lorsque les 30 patients auront été inclus à l’international.

Bien que les précédentes observations rapportées d’utilisation du sirolimus dans les malformations vasculaires ne fassent pas état de problèmes majeurs de tolérance, notre essai a montré chez les patients atteints de PROS un taux préoccupant d’effets indésirables potentiellement liés au traitement.

Ceci justifie d’effectuer une sélection prudente des indications et une surveillance rigoureuse chez les patients PROS traités par sirolimus hors AMM.