La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante caractérisée par une mutation sur le chromosome 17 entraînant une altération fonctionnelle de la neurofibromine. Cette protéine a une fonction régulatrice de la voie RAS. L’activation de cette voie est impliquée dans de nombreux cancers ; dans la NF1 la perte d’hétérozygotie est associée avec l’apparition de tumeurs bénignes ou malignes. Il s’agit d’un état cellulaire instable qui soulève le problème de la nocivité des irradiations ionisantes (examens, radiothérapie). L’objectif de ce travail original était d’évaluer la radiosensibilité de ces patients.

Tout patient de plus de 18ans présentant une NF1 et ayant signé un consentement. L’étude a été validée par un CPP national. Le protocole consistait à réaliser une biopsie en peau saine. Le prélèvement était mis en culture et les cellules irradiées à 2Gy (rayons gamma) puis on réalisait une technique d’immunofluorescence avec les marqueurs de protéines de cassures de l’ADN : γH2AX (variant X de l’histone H2A), ataxia telangiectasia mutated proteine (pATM) et MRE11 à 10min, 1h, 4h et 24h après irradiation. Le nombre de foci nucléaires formés par les sites de cassure double-brin (CDB) étaient quantifiés. Les cinétiques d’apparition/disparition des foci renseignaient sur le rythme de reconnaissance et de réparation des CDB. La vitesse de transit cytonucléaire de la pATM permettaient de déterminer la radiosensibilité du patient.

L’analyse de 12 patients montrait dans tous les cas une nette radiosensibilité.

Ce travail montre pour la première fois que les patients présentant une NF1 ont une radiosensibilité. La mutation de la neurofibromine serait responsable d’un retard du transit cytonucléaire d’pATM après irradiation, aboutissant à des taux anormalement élevés de CDB non réparées et mal réparées, source de cicatrice mutationnelle de l’ADN. Ce travail a une importante portée pratique. En effet, les patients NF1 sont soumis parfois dès leur plus jeune âge à des irradiations souvent répétées lors d’examens exploratoires mais aussi à des irradiations thérapeutiques pour traiter des tumeurs comme des tumeurs malignes des gaines nerveuses, des gliobastomes ou d’autres cancers. Ces résultats signifient que leur exposition à des radiations ionisantes peut être source de radiotoxicité parfois sévère au niveau cutané ou viscéral à court et long terme, mais aussi de cancer radio-induit par accumulation d’irradiation lors d’examens répétitifs de suivi.

Cette radiosensibilité doit inciter à la prudence lors de la prescription d’examens irradiants ou lors d’indications de radiothérapie. Dans ce cas, si le traitement est obligatoire, les doses d’irradiation devraient être minorées en fonction du test de radiosensibilité sur le tissu sain et la tumeur. Ce test devrait pouvoir être disponible sous peu en pratique.