Un projet de collaboration a réuni trois équipes, aux spécialités complémentaires, pour travailler sur l’identification de molécules capable d’induire une activité « HPRT-like » afin de suppléer au déficit de l’hypoxanthine phosphoribosyltransférase (HPRT) responsable de la maladie de Lesch-Nyhan (université Paris Descartes/AP–HP, CNRS UMR5095, Bordeaux et Sanofi R&D, unité de sciences translationnelles). En effet, cette maladie rare neuro-métabolique est causée, pour ses formes sévères, par un déficit complet d’activité de l’HPRT, une enzyme clé dans la voie de recyclage des purines. Le concept original qui a motivé la mise en place de ce partenariat était l’identification de molécules capables de restaurer une activité résiduelle de cette voie métabolique afin de limiter les troubles neuro-comportementaux les plus sévères de la maladie de Lesch-Nyhan, plus particulièrement l’automutilation compulsive dont souffrent ces patients.

Pour ce faire, plusieurs tests biochimiques ont été développés : un test enzymatique artificiel dans les laboratoires de Sanofi ; le laboratoire de Bordeaux a développé un test sur levures déficientes en HPRT et le laboratoire de Necker un test biochimique sur les fibroblastes de patients Lesch-Nyhan. Ces tests complémentaires ont ensuite été utilisés pour évaluer l’intérêt thérapeutique potentiel de plusieurs milliers de molécules issues de librairies standard de Sanofi ou provenant d’une étude théorique de criblage virtuelle. Les équipes de Sanofi à Strasbourg ont alors miniaturisé le test biochimique développé précédemment pour qu’il puisse être effectué par un automate et un criblage à haut débit de plus de 500 000 molécules a été réalisé.

Une famille de molécules a été identifiée et évaluée sur plusieurs lignées cellulaires de patients Lesch-Nyhan présentant des mutations distinctes du gène hprt. Des études de validation sont prévues sur des modèles de neurones issus des iPS de patients Lesch-Nyhan.