Les patients souffrant d’une maladie chronique ont une prise en charge médicamenteuse sur le long terme. Au cours de cette prise en charge, le patient peut être amené à changer une ou plusieurs fois de traitement. Lorsqu’un événement indésirable survient au cours du suivi, il est parfois difficile d’identifier le médicament associé à l’augmentation du risque de survenue de cet événement. Le plus souvent, on attribue l’effet indésirable au dernier médicament prescrit, ce qui peut s’avérer inexact. Notre objectif est de développer une approche méthodologique permettant de modéliser le risque de survenue d’un évènement indésirable associé à chaque médicament lorsque plusieurs traitements se sont succédé au cours du suivi d’une maladie chronique. Cette modélisation doit tenir compte de plusieurs facteurs, notamment la durée et la dose cumulée des traitements, les arrêts et reprises des traitements, une possible latence avant la survenue de l’effet du traitement, le caractère rémanent de l’effet du traitement et la durée du suivi. La solution proposée pour tenir compte de ces différents aspects est de modéliser l’exposition au traitement par une variable weighted cumulated exposure (WCE). Cette méthode a été initialement proposée par Sylvestre et al., dans le cadre de la modélisation d’une exposition à un médicament unique. Nous souhaitons généraliser cette méthode à une exposition successive à plusieurs médicaments, et évaluer ses performances dans ce contexte.

Une variable WCE est définie par l’équation (1). T(t) correspond à la dose de médicament prise par l’individu au temps t et w(u−t) est une fonction de pondération donnant l’effet au temps u d’une dose de médicament prise au temps t. Cette fonction de pondération w est définie sur un horizon a, qui est le délai pendant lequel le traitement a un effet non nul. Une variable WCE considère donc que l’intensité de l’exposition au cours du suivi est définie par une somme pondérée des doses passées. Cette fonction prend en compte l’historique des doses prescrites et combine à la fois la notion de durée du traitement et la notion de l’intensité du traitement. Afin que l’estimation de la fonction WCE puisse estimer l’effet de tout type de médicament, ayant chacun des effets d’intensité et de durée différente, la fonction de pondération w associée à chaque traitement est estimée par B-splines. Le risque d’évènement indésirable est ensuite estimé par un modèle de Cox à risques proportionnels, où chaque exposition dépendante du temps est introduite via une variable WCE.

Les performances de cette méthode en termes de biais, recouvrement, risque α et puissance ont été évaluées par simulations dans le cadre de la prise non simultanée de deux traitements. Afin de répondre à la question initiale (attribution de l’effet indésirable à l’un des deux traitements), deux approches sont proposées. La première est une approche individuelle basée sur les hazards ratios estimés. La seconde est une approche populationnelle basée sur la notion de risque attribuable. Une application a été effectuée sur les données de l’échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) dans le cadre de l’arrivée sur le marché des anticoagulants directs qui peuvent se substituer aux antivitamines K. L’évènement indésirable étudié est l’hémorragie majeure.

La modélisation proposée est assez flexible pour modéliser le risque d’effets indésirables associé à une grande variété d’expositions cumulées de différentes formes. Dans le cadre de deux traitements successifs, les simulations montrent de bonnes performances des estimateurs. Les indicateurs proposés permettent des conclusions tant individuelles que populationnelles.