Le design standard des essais randomisés de phase III suppose le recrutement d’un grand nombre de patients pour assurer un bon niveau de preuve (généralement α=5 % bilatéral) avec une puissancev≥80 % pour une taille d’effet raisonnable. Ceci peut s’avérer difficile, voire impossible, dans le cadre de l’évaluation de nouveaux traitements dans les maladies rares, malgré des collaborations larges. Dans une précédente étude de simulations, nous avons évalué la performance, sur une grande échelle de temps (15ans), de différents designs d’essais cliniques afin d’identifier ceux qui optimisent l’allocation des ressources pour des maladies de faible incidence. Chaque design était caractérisé par un seuil α et une taille d’essai, fixée pour toute la série. Nous avons conclu que sous des hypothèses raisonnables concernant l’effet des traitements évalués, une série d’essais de plus petite taille et avec un risque α relâché est plus performante qu’un design classique, en termes de bénéfice attendu à long terme. Nous enrichissons aujourd’hui cette approche en implémentant un calcul dynamique de la taille des essais, avec ou sans période de suivi, et en incluant des analyses intermédiaires de futilité.

Nous avons simulé une succession d’essais randomisés réalisés sur une échelle de 15ans. Au terme de chaque essai, le traitement expérimental est retenu s’il est associé à une différence significative de la survie par rapport au groupe témoin. Les paramètres de design étudiés sont :

– le seuil α ;

– la puissance de chaque essai pour une taille d’effet souhaitée, et donc indirectement la taille des essais ;

– l’inclusion ou non d’une règle d’arrêt pour futilité ;

– l’inclusion ou non d’une période de suivi après chaque essai avant analyse.

Les métriques utilisées pour mesurer la performance des différents designs sont l’espérance du gain total en survie au terme des 15 années (espérance du gain) et le risque de retenir au terme de ces 15 années un traitement moins efficace que le premier traitement de référence (risque). Un design optimal est défini comme un design maximisant l’espérance du gain tout en maintenant le risque à un niveau acceptable (<1 %). La performance des designs a été évaluée pour différents taux de recrutement des patients et différentes distributions hypothétiques de l’effet des traitements futurs.

Sous des hypothèses raisonnables concernant l’effet des traitements évalués, l’espérance du gain total de survie est supérieure en adoptant un design d’essais de plus petite taille et avec un seuil α relâché, tout en maintenant un niveau de risque acceptable. La tendance générale des résultats montre un plus grand bénéfice et un risque plus faible quand on inclut des analyses intermédiaires avec des règles d’arrêts pour futilité. On observe une légère amélioration de la performance quand les essais s’enchaînent sans période de suivi. L’impact des analyses intermédiaires d’efficacité est en cours d’évaluation.

Dans le cadre des maladies rares, l’étude sur une plus grande échelle de temps apporte un éclairage nouveau à la problématique des bénéfices et risques associés au design des essais cliniques.