Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une résistance à l'insuline (RI), qui est associée à l'expansion des cellules bêta et une augmentation de la sécrétion insulinique, et une incapacité à répondre à la demande métabolique. Les études chez la souris suggèrent que la protéine circulante ANGPTL8 (gène C19orf80) est impliquée dans l'IR et dans la régulation de la masse fonctionnelle des cellules bêta, toutefois ces mécanismes ne sont pas clairement identifiés.

Chez les obèses en grade 3, l'IR induit l'expression hépatique du gène C19orf80, corrélée avec les niveaux sériques de ANGPTL8, l'iIMC et la masse fonctionnelle des cellules bêta. Suite à une chirurgie bariatrique, la protéine ANGPTL8 est nettement diminuée et le contrôle glycémique amélioré. En revanche, et malgré une IR, une baisse significative de l'expression hépatique de C19orf80 et de ANGPTL8 chez les DT2 étaient trouvés. Avec l'utilisation de bases de données in silico, nous avons identifié plusieurs sites de liaison du facteur de transcription HNF4A sur le promoteur de C19orf80 humain. En accord avec ces données, l'expression de HNF4A était plus élevée dans les hépatocytes de sujets obèses, mais diminuée chez les DT2, en parallèle avec l'expression génique de C19orf80. Nous avons ensuite étudié l'impacte nutritionnel de l'expression des gènes HNF4A et C19orf80 sur des hépatocytes humains immortalisées. Après une carence nutritionnelle (1mM de glucose/18h), les niveaux d'ARNm de HNF4A ont été augmentés (5x) par rapport aux niveaux d'ARNm de C19orf80 qui étaient négligeables. Après un changement de milieu contenant 11mM de glucose+100 nM d'insuline pendant 6h l'expression des gènes HNF4A et C19orf80 a largement été augmentée, respectivement par 15 fois et 100 fois.

Ces résultats suggèrent que HNF4A et C19orf80 jouent un rôle important dans la régulation de l'homéostasie glucidique au niveau hépatique. Des études complémentaires sont nécessaires pour démontrer si le facteur de transcription HNF4A est indispensable pour réguler la fonction et la sécrétion de ANGPTL8, en relation avec l'IR et la masse des cellules bêta, chez le DT2.