Les MODYs sont les diabètes monogéniques les plus fréquents et se caractérisent par une grande hétérogénéité clinique et génétique. Leur diagnostic moléculaire a des conséquences pronostiques et thérapeutiques qui dépendent du gène impliqué. La méthode classique (séquençage Sanger), restreinte le plus souvent à l'analyse des 2 ou 3 gènes de MODY les plus fréquents, ou des gènes suggérés par l'histoire clinique, a un rendement diagnostique de 10-15 %. L'objectif de ce travail était d'évaluer l'apport du séquençage nouvelle génération (NGS) dans le diagnostic des MODYs.

1 100 patients (825 adultes, 275 âgés<18 ans) ayant une histoire clinique évocatrice de MODY (≥ 2 cas diabétiques avant 40 ans, absence d'anticorps) ont été analysés par NGS par PCR multiplex (Kit MODY-MASTRTM, Multiplicom) des régions codantes de 7 gènes (GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B, ABCC8, KCNJ11, INS).

1. Le diagnostic de MODY a été confirmé dans 274/1 100 cas (42 % GCK, 25 % HNF1A, 10 % HNF4A, 6 % HNF1B, 10 % ABCC8, 4 % KCNJ11, 3 % INS), soit un taux de détection de mutations de 25 % (adultes 20 %, cas pédiatriques 39 %). 2. La mise en évidence de mutations de gènes dont l'implication n'était pas prédite par le phénotype remet en question les corrélations génotype/phénotype antérieurement décrites dans les MODYs. 3. Une fréquence élevée de mutations affectant les gènes ABCC8/KCNJ11 codant les sous-unités du canal potassique a été observée (14 % des diagnostics vs 1 % dans la littérature). 4. Environ 1 % des patients mutés étaient porteurs de mutations considérées comme pathogènes dans deux gènes différents, suggérant l'existence de cas de digénisme. 5. La fréquence des variants de signification inconnue (VSI), i.e. dont le caractère pathogène ne pouvait être affirmé, était de 18 %.

L'approche NGS permet d'augmenter le taux de détection des MODYs, souvent classés à tort comme diabète de type 1 ou de type 2. Nos résultats remettent en question les fréquences relatives des gènes impliqués dans les MODYs et les corrélations phénotypes/génotypes antérieurement établies. La fréquence des VSI pose des difficultés d'interprétation et souligne l'importance d'un dialogue étroit entre généticiens et cliniciens.