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Journal of Infection

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Effect of tenofovir disoproxil fumarate on drug-resistant HBV clones - 24/12/15

Doi : 10.1016/j.jinf.2015.09.038 
Eisuke Murakami a, b, Masataka Tsuge a, b, c, Nobuhiko Hiraga a, b, Hiromi Kan a, b, Takuro Uchida a, b, Keiichi Masaki a, b, Takashi Nakahara a, b, Atsushi Ono a, b, Daiki Miki a, b, d, Tomokazu Kawaoka a, b, Hiromi Abe a, b, Michio Imamura a, b, Hiroshi Aikata a, b, Hidenori Ochi a, b, d, C. Nelson Hayes a, b, Tomoyuki Akita e, Junko Tanaka b, e, Kazuaki Chayama a, b, d, ⁎
a Department of Gastroenterology and Metabolism, Applied Life Science, Institute of Biomedical & Health Science, Hiroshima University, Hiroshima, Japan 
b Liver Research Project Center, Hiroshima University, Hiroshima, Japan 
c Natural Science Center for Basic Research and Development, Hiroshima University, Hiroshima, Japan 
d Laboratory for Digestive Diseases, Center for Genomic Medicine, The Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN), Hiroshima, Japan 
e Department of Epidemiology, Infectious Disease Control and Prevention, Integrated Health Sciences, Institute of Biomedical & Health Science, Hiroshima University, Hiroshima, Japan 

∗Corresponding author. Department of Gastroenterology and Metabolism, Applied Life Science, Institute of Biomedical & Health Science, Hiroshima University, 1-2-3 Kasumi, Minami-ku, Hiroshima, 734-8551, Japan. Tel.: +81 82 257 5190; fax: +81 82 255 5194.

Summary

Background & aims

Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) has been approved for chronic hepatitis B treatment, and favorable susceptibility of hepatitis B virus (HBV) has been indicated. However, differences in TDF susceptibility among HBV genotypes and drug-resistant strains are unclear. In this study, TDF susceptibilities between genotypes A and C were evaluated in vitro and in vivo using several drug-resistant HBV clones.

Methods

HBV expression plasmids were constructed from sera of HBV carriers, and drug-resistant substitutions were introduced by site-directed mutagenesis. TDF susceptibility was evaluated by changes of core-associated HBV replication intermediates in vitro or by change of serum HBV DNA in human hepatocyte chimeric mice carrying each HBV clone in vivo.

Results

TDF susceptibilities of lamivudine-resistant clones (rtL180M/M204V) and lamivudine plus entecavir-resistant clones (rtL180M/S202G/M204V) were similar to wild type clones in vitro. However, lamivudine plus adefovir-resistant clones (rtA181T/N236T) acquired tolerance to TDF, and the rtN236T mutation was considered to be a causal substitution for TDF resistance. Furthermore, genotypic differences in TDF susceptibility were also observed between genotypes A and C in vitro, and the differences could be confirmed in vivo (p = 0.023).

Conclusions

The present study indicates that TDF susceptibility varies among HBV genotypes and drug-resistant HBV clones.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Highlights

•
We compared tenofovir disoproxil fumarate (TDF) susceptibilities between HBV genotype A and C.
•
N236T substitution in HBV RT region is significantly associated with TDF susceptibility.
•
Genotypic differences in TDF susceptibility were observed between genotypes A and C in vitro and in vivo.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Hepatitis B virus, Tenofovir disoproxil fumarate, Susceptibility, HBV genotype, Drug resistance

Abbreviation : HBV, NAs, ETV, LMV, ADV, TDF


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Vol 72 - N° 1

P. 91-102 - janvier 2016 Retour au numéro
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