Le syndrome métabolique favorise les maladies cardiovasculaires et certains cancers, mais on ignore si la surcharge en fer, qui l’accompagne dans 25 % des cas, définissant l’hépatosidérose dysmétabolique (HSD) est un facteur de risque supplémentaire. La majorité des internistes effectue cependant des saignées dans l’HSD, certaines études épidémiologiques ayant montré une majoration du risque cardiovasculaire, via une augmentation du stress oxydant [1Valenti L., Moscatiello S., Vanni E., Fracanzani A.L., Bugianesi E., Fargion S., et al. Venesection for non-alcoholic fatty liver disease unresponsive to lifestyle counselling – a propensity score-adjusted observational study QJM 2011 ;  104 : 141-149 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références] et de l’insulinorésistance [2Dongiovanni P., Fracanzani A.L., Fargion S., Valenti L. Iron in fatty liver and in the metabolic syndrome: a promising therapeutic target J Hepatol 2011 ;  55 : 920-932 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références]. Les macrophages, une des cellules clef du métabolisme du fer pourraient jouer un rôle important dans ce risque lié à l’HSD car ils sont capables de polarisation en macrophages dit M1, inflammatoires, ou en macrophages M2, réparateurs. Nous avons émis l’hypothèse que la surcharge en fer de l’HSD pourrait être pathogène en influençant le profil de polarisation des macrophages vers des macrophages pro-inflammatoires M1.

L’objectif de l’étude Macrophage Phenotype In metabolic Syndrome with iron Overload (MEPHISTO) est d’étudier la différenciation macrophagique chez des patients de consultation de médecine interne présentant une HSD.

Nous avons inclus des patients récemment diagnostiqués d’une HSD définie par l’association d’un surpoids (IMC>25kg/m²), d’un des critères de syndrome métabolique (définition IDF 2005) [3Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition Lancet 2005 ;  366 : 1059-1062 [cross-ref]

Cliquez ici pour aller à la section Références], d’une ferritine entre 450 et 1500μg/L (à l’exclusion des homozygotie C282Y du gène HFE, des hépatites chroniques, de l’alcoolisme, des hémolyses et des pathologies inflammatoires chroniques) et d’une concentration hépatique en fer mesurée par IRM>50μmol/g de foie sec (groupe HSD). Nous les avons appariés sur l’âge, le sexe et l’IMC à 20 patients atteint de maladie métabolique sans surcharge en fer (groupe M) et à 20 témoins sains sur l’âge et le sexe (groupe T). Les sous-types de populations monocytaires (classiques, non classiques intermédiaire) ont été quantifié par cytométrie en flux. Nous avons ensuite comparé les profils d’expression génique par PCR quantitative des monocytes issus de ces trois populations ainsi que des macrophages obtenus par culture dans un milieu enrichi ou non en IL4. Parmi les 48 gènes ont été sélectionnés des marqueurs de polarisation macrophagique (MR, F13A1, TGFB, AMAC1, CD163) de stress oxydant (GPX, SOD), de métabolisme du fer (CD91, HCP1, DMT1, ferroportine, récepteur à la transferrine, hepcidine, ferritine). Cette étude a reçu le soutien de la SNFMI via la bourse Marcel Simon 2014.

Les 20 patients « HSD » étaient des hommes pour 85 % d’entre eux d’âge moyen (58±9ans) avec une ferritine à 697±176μg/L et une charge hépatique en fer mesurée par IRM à 72,3±28,9μmol/g. Les populations des groupes T, M et HSD ne montraient pas de différence de répartition monocytaire en cytométrie en flux. Le profil d’expression génique des monocytes comme des macrophages ne met pas en évidence de différence majeure entre les 3 groupes. Ainsi, si le groupe M présente plusieurs différences vis-à-vis du groupe T avec une plus forte expression de PPARG, et plus faible de PPARA, une plus forte expression de CXCL9 et CXCL10 (chémokines pro-inflammatoire Th1), les groupes M et HSD diffèrent uniquement sur un marqueur du métabolisme du fer, les sujets du groupe HSD exprimant plus le récepteur à la transferrine (+94 %, p=0,003). Parmi les 4 marqueurs de polarisation analysés, seul le Mannose receptor, marqueur de polarisation M2, et induit dans les groupes T et M sous l’effet de l’IL4, n’est pas modifié par cette stimulation dans le groupe HSD.

En comparaison à des sujets atteints de syndrome métabolique sans surcharge en fer, les données d’expression géniques de macrophages issus de patients HSD ne permettent pas de conclure à un réel effet de la surcharge en fer sur la polarisation macrophagique. Cette étude ne permet pas de conclure à l’absence d’effet pathogène de la surcharge en fer dans l’HSD, mais les macrophages ne sont sans doute pas les acteurs en cause.