La néoglucogenèse intestinale (NGI) est une fonction impliquée dans le contrôle de l’homéostasie énergétique. La détection dans la veine porte du glucose produit par l’intestin initie un signal nerveux induisant l’activation de certaines aires hypothalamiques. Or, la leptine exerce ses effets métaboliques en activant ces mêmes cibles.

L’objectif était d’étudier si l’absence de NGI pourrait entraîner un défaut de la fonction hypothalamique altérant notamment la sensibilité à la leptine.

Nous avons généré des souris invalidées pour le gène de l’unité catalytique de la glucose-6 phosphatase (G6PC, l’enzyme clé de la néoglucogenèse) spécifiquement dans l’intestin, par une approche Cre-Lox (souris I-G6pc-/-). Nous avons étudié la sensibilité à la leptine en déterminant :

– l’inhibition de la prise alimentaire par la leptine chez des souris témoins et I-G6pc-/- ;

– l’induction de la phosphorylation de STAT3 par la leptine dans l’hypothalamus de souris recevant une perfusion intra-portale de NaCl ou de glucose.

La leptine diminue la prise alimentaire de 55 % chez les souris témoins et seulement de 19 % chez les souris I-G6pc-/-. De plus, nous avons observé que la phosphorylation de STAT3 en réponse à la leptine est diminuée de 50 % dans l’hypothalamus des souris I-G6pc-/-. De manière intéressante, une perfusion intra-portale de glucose permet de restaurer la phosphorylation de STAT3 en réponse à la leptine chez les souris I-G6pc-/-.

Nos résultats suggèrent que l’absence de NGI est suffisante pour induire un défaut de sensibilité à la leptine, un processus clé dans le contrôle de l’homéostasie énergétique au niveau hypothalamique.