Les maladies de l’obésité, comme le diabète, sont associés à l’accumulation de tissu adipeux dans la région intra-abdominale. Les mécanismes moléculaires et cellulaires qui influencent l’obésité viscérale sont mal compris. Il y a un intérêt croissant dans la capacité des macrophages des tissus adipeux à contrôler l’inflammation vers une réponse pathologique favorisant le développement du diabète. Interferon regulatory factor 5 (IRF5) est décrit comme un important régulateur de la polarisation des macrophages vers un phénotype pathologique (pro-inflammatoire). Son rôle est bien connu dans les pathologies auto-immunes comme l’arthrite rhumatoïde ou le lupus. Cependant, les fonctions immuno-métaboliques de IRF5 sont encore méconnues. Nous émettons l’hypothèse que l’altération de l’activité de IRF5 va limiter la pathogénicité de l’obésité viscéral et le développement du diabète.

Étude in vivo : Afin de décrire le rôle de IRF5 dans l’obésité viscérale et le développement de l’insulinorésistance. Nous avons utilisé deux modèles murins présentant une invalidation de IRF5 dans toutes les cellules (KO Total) et spécifiquement dans les cellules myéloïdes (macrophages). Les souris ont été soumises à un régime standard et riche en graisse (60 % de gras) pendant 12 semaines. Les souris ont été ensuite caractérisées sur le plan métabolique, immunitaire et moléculaire. Étude humaine : Afin de transposer nos observations sur nos modèles murins, nous avons analysé l’expression de IRF5 dans le tissu adipeux viscéral de sujets minces (n=15), en surpoids (n=15), obèse (n=14) et super obèses (n=36). Nous avons pu ensuite déterminer les relations entre l’expression de IRF5 avec les paramètres anthropométriques et métaboliques de ces différents groupes de sujets.

Dans cette étude nous démontrons que l’invalidation de IRF5 limite l’accumulation du tissu adipeux intra-abdominal et favorise l’accumulation dans les régions plus superficielles comme la région inguinale. Cette modification a pour effet de protéger les souris contre l’insulino-resistance et l’intolérance au glucose. De manière surprenante, le tissu adipeux intra-abdominal des souris invalidées pour IRF5 est caractérisé par une augmentation de nombre de macrophages et par l’accumulation des dépôts de collagène. Le changement de polarisation des macrophages entraîne un remodelage adaptatif du tissu adipeux qui permet de le maintenir dans un état sain. Les fonctions pathologiques de IRF5 ont également été observées dans nos populations humaines où l’expression de IRF5 est fortement associée à l’obésité viscérale et à l’insulinorésistance périphérique.

Nos résultats démontrent pour la première fois une fonction métabolique délétère de IRF5 dans le l’obésité viscérale et le développement du diabète. IRF5 pourrait être utilisé à des fins thérapeutiques (inhibition de son activité) et à des fins diagnostics permettant une meilleure stratification du statut inflammatoire des patients diabétiques et proposer un traitement plus adaptés (immunothérapie).

Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêt direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme privé, industriel ou commercial en relation avec le sujet présenté.