Le diabète de type 2, en plus des altérations fonctionnelles des cellules beta, est caractérisé par une hyperglucagonémie et une absence de contrôle de la sécrétion du glucagon. Notre postulons que ces altérations fonctionnelles sont liées à des défauts moléculaires intrinsèques aux cellules alpha pancréatiques. Notre objectif est d’identifier une « empreinte moléculaire diabétique » de ces cellules permettant ainsi une meilleure compréhension de cette pathologie.

Nous avons développé un modèle d’insulinorésistance à partir d’une lignée de souris transgénique (Glucagon-Venus). Ces souris ont été nourries avec un régime contrôle (CTRL) ou riche en gras (HFD) pendant 4 mois. Les cellules alpha ont été purifiées par FACS après préparation d’îlots de langerhans.

Les souris sont caractérisées par une obésité, une insulinorésistance et une hyperglycémie modérée (14,3±0,6mM). En réalisant des expériences de perfusion pancréatique sur des souris CTRL et HFD, ainsi que des tests de sécrétion ex vivo à partir de cellules alpha issues de ces animaux, nous avons démontré que la glucolipotoxicité induite par le régime HFD entrainait une absence de contrôle de la sécrétion du glucagon en réponse au glucose et une hypersécrétion. L’analyse moléculaire de ces cellules alpha a révélé une augmentation spécifique de l’expression des facteurs de transcription cMaf, Foxa1 et Foxa2 dans le groupe HFD sans variation de l’expression du glucagon. Nous avons également pu démontrer que la diminution de l’expression de ces facteurs dans des cultures primaires de cellules alpha (siRNA) diminuait les capacités sécrétoires de ces cellules.

Cette étude suggère que la glucolipotoxicité induit des altérations moléculaires de la cellule alpha indépendamment de l’insuline. Nous suggérons que les anomalies fonctionnelles de la cellule alpha dans un contexte de diabète pourraient être liées au moins en partie à une augmentation de l’expression des facteurs de transcription cMaf, Foxa1 et Foxa2.