PO13 La dysfonction du protéasome induite par l’hyperglycémie chronique entraîne l’apoptose des cellules bêta pancréatiques : Une nouvelle cible thérapeutique de l’Exendin-4 - 10/04/13
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Résumé |
Introduction |
Le système ubiquitine-protéasome (UPS), un des principaux mécanismes de dégradation des protéines, est impliqué dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires. L’hyperglycémie chronique exerce des effets délétères sur les cellules bêta en diminuant leur fonction et leur survie (glucotoxicité). Le but de notre étude était de préciser l’activité du protéasome et son implication dans l’apoptose des cellules bêta en conditions glucotoxiques et de déterminer si le protéasome peut constituer une nouvelle cible thérapeutique pour certains outils pharmacologiques.
Matériels et méthodes |
Les trois activités de l’UPS ont été évaluées par mesures enzymatiques dans la lignée cellulaire bêta INS-1E, des îlots de rats GK diabétiques et des îlots humains. La polyubiquitination des protéines et l’apoptose (clivage de caspase-3 et de PARP) ont été mesurées par Western-blot. La mort cellulaire a été détectée par mesure de fragments d’ADN associés aux histones.
Résultats |
Les cellules INS-1E, en conditions glucotoxiciques (33mM glucose pendant 48h) présentent une diminution significative de 20–25% des 3 activités du protéasome, une accumulation de protéines polyubiquitinées, et une augmentation de l’apoptose dépendante des caspases. Deux des trois activités du protéasome sont diminuées de 20–40 % dans des îlots de rats GK diabétiques. L’inhibition de l’activité du protéasome par le MG132 induit, de façon dose-dépendante et dès 20 % d’inhibition, l’émergence d’un programme apoptotique dans les cellules INS-1E et les îlots humains. L’activation du récepteur GLP-1 par l’Exendine-4 (20nM) corrige la dysfonction du protéasome et l’apoptose induites en conditions glucotoxiques, ainsi que l’apoptose induite par le MG-132.
Conclusion |
L’hyperglycémie chronique induit une dysfonction du système ubiquitine-protéasome qui participerait à l’apoptose des cellules bêta. Ceci est corrigé par l’activation du récepteur GLP-1. Notre étude révèle le protéasome comme une nouvelle cible pour des outils pharmacologiques visant à diminuer les effets délétères de l’environnement hyperglycémique propice au développement du diabète de type 2.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Vol 39 - N° S1
P. A23-A24 - mars 2013 Retour au numéro
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