L’obésité est associée au développement de l’insulinorésistance. Une production hépatique de glucose excessive est considérée comme facteur aggravant de la résistance à l’insuline et conduit au diabète de type 2. À l’inverse, nos résultats suggèrent que l’inhibition totale de la production hépatique de glucose via l’invalidation du gène de la glucose-6-phosphatase (G6Pase) améliore la sensibilité à l’insuline périphérique. Nous avons fait l’hypothèse que cette amélioration était liée à une modification de la signalisation de l’insuline dans le tissu adipeux.

Pour tester cette hypothèse, nous avons étudié la sensibilité à l’insuline des souris invalidées pour la G6Pase hépatique (L-g6pc−/−), dans le tissu adipeux périgonadal et sous cutané, à l’état nourri, en mesurant l’activité PI3K (chromatographie en couche mince après incorporation de 32P) et la phosphorylation de ses cibles (western-blot).

Les tests de tolérance au glucose et de sensibilité à l’insuline suggèrent une meilleure sensibilité à l’insuline périphérique chez les souris L-g6pc−/−. Ceci se traduit au niveau moléculaire par une meilleure induction de l’activité PI3K, corrélée à une meilleure phosphorylation d’Akt (Ser473) dans le tissu adipeux sous-cutané des souris L-g6pc−/− par rapport aux souris témoins. Cette hyperphosphorylation d’Akt est également observée dans les adipocytes isolés de ces souris. L’amélioration du signal de l’insuline est associée à une augmentation de la masse du tissu adipeux sous-cutané, et de l’expression de Glut-4. Au contraire, le tissu adipeux épididymaire des souris L-g6pc−/− diminue en taille et présente une phosphorylation d’Akt identique à celle des souris témoins malgré une absence d’induction de la PI3K en réponse à l’insuline.

Cette étude montre un rôle direct de la production hépatique de glucose sur la modulation de la signalisation de l’insuline dans le tissu adipeux. Ces effets semblent prendre place avec des modalités dépendantes de la localisation du tissu.